Přeskočit na obsah

Benzodiazepiny: Porovnání verzí

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Interaktivně procházet historii
← Přejít na předchozí porovnáníPřejít na další porovnání →
Smazaný obsah Přidaný obsah
VizuálníWikitext
odkaz
rozšíření (Léčebné použití)
Řádek 55: Řádek 55:


Benzodiazepiny jsou přednostně voleny při [[odvykací syndrom|syndromu odvykání alkoholu]], zvláště pro prevenci a léčbu nebezpečných komplikací v podobě křečí nebo u pacientů s těžkým [[Delirium tremens|deliriem]].<ref>{{cite journal |author=Ebell MH |title=Benzodiazepines for alcohol withdrawal |journal=[[American Family Physician]] |volume=73 |issue=7 |page=1191 |year=2006 | month = April |pmid=16623205 |url=http://www.aafp.org/afp/2006/0401/p1191.html }}</ref> Jediným benzodiazepinem s předvídatelným vstřebáváním ze [[sval]]ů je [[lorazepam]]. Navíc je nejúčinnější při prevenci a léčbě akutních křečových záchvatů.<ref>{{cite journal |author=Peppers MP |title=Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patients with liver disease |journal=Pharmacotherapy |volume=16 |issue=1 |pages=49–57 |year=1996 |pmid=8700792 }}</ref>
Benzodiazepiny jsou přednostně voleny při [[odvykací syndrom|syndromu odvykání alkoholu]], zvláště pro prevenci a léčbu nebezpečných komplikací v podobě křečí nebo u pacientů s těžkým [[Delirium tremens|deliriem]].<ref>{{cite journal |author=Ebell MH |title=Benzodiazepines for alcohol withdrawal |journal=[[American Family Physician]] |volume=73 |issue=7 |page=1191 |year=2006 | month = April |pmid=16623205 |url=http://www.aafp.org/afp/2006/0401/p1191.html }}</ref> Jediným benzodiazepinem s předvídatelným vstřebáváním ze [[sval]]ů je [[lorazepam]]. Navíc je nejúčinnější při prevenci a léčbě akutních křečových záchvatů.<ref>{{cite journal |author=Peppers MP |title=Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patients with liver disease |journal=Pharmacotherapy |volume=16 |issue=1 |pages=49–57 |year=1996 |pmid=8700792 }}</ref>

=== Úzkost ===
Občas se benzodiazepiny používají pro léčbu akutní [[úzkost]]i, protože u většiny osob přinášejí rychlou a výraznou úlevu od jejích symptomů.<ref name=cgftmamoa2004/> Nedoporučuje se však jejich podávání déle než 2 až 4 týdny vzhledem k riziku vzniku tolerance a [[Drogová závislost|závislosti]] a k dlouhodobé neúčinnosti. V porovnání s jinými farmaky dochází u benzodiazepinů dvakrát častěji k [[relaps]]u po vysazení léčby. K dlouhodobé léčbě [[Generalizovaná úzkostná porucha|generalizované úzkostné poruchy]] se doporučuje léčba jinými psychofarmaky a [[psychoterapie]]. [[Antidepresivum|Antidepresiva]] mají vyšší míru remise a obecně jsou bezpečnější a účinnější z krátkodobého i dlouhodobého pohledu.<ref name=cgftmamoa2004/>

=== Další indikace ===
Benzodiazepiny se často předepisují při široké škále stavů:
* Mohou být velmi užitečné při [[Jednotka intenzivní péče|intenzivní péči]] k [[Sedativum|sedaci]] pacientů na [[Mechanický ventilátor|umělé ventilaci]] nebo v těžkém stavu. V takových situacích je třeba opatrnosti, protože taková medikace může vést k útlumu dýchání; doporučuje se, aby byla připraveno řešení případného předávkování benzodiazepiny.<ref>{{Cite journal | last1 = Devlin | first1 = JW. | last2 = Roberts | first2 = RJ. | title = Pharmacology of commonly used analgesics and sedatives in the ICU: benzodiazepines, propofol, and opioids | journal = Crit Care Clin | volume = 25 | issue = 3 | pages = 431–49, vii | month = July | year = 2009 | doi = 10.1016/j.ccc.2009.03.003 | pmid = 19576523 }}</ref>
* Benzodiazepiny jsou účinné jako [[premedikace]] před chirurgickými zákroky. Kromě odstranění úzkosti mohou vyvolat i [[Amnézie|amnézii]], což je užitečné, protože si pacienti nepamatují nepříjemnosti ze zákroku.<ref name="Broscheit-2008">{{Cite journal | last1 = Broscheit | first1 = J. | last2 = Kranke | first2 = P. | title = [The preoperative medication: background and specific indications for the selection of the drugs] | journal = Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther | volume = 43 | issue = 2 | pages = 134–43 | month = February | year = 2008 | doi = 10.1055/s-2008-1060547 | pmid = 18293248 }}</ref> Používají se i u pacientů s [[dentální fobie|dentální fobií]] nebo při [[Oční lékařství|očních zákrocích]], např. [[refraktivní chirurgie|refraktivní chirurgii]]; takové použití je však kontroverzní a doporučuje se jen u velmi bázlivých pacientů.<ref>{{Cite journal | last1 = Berthold | first1 = C. | title = Enteral sedation: safety, efficacy, and controversy | journal = Compend Contin Educ Dent | volume = 28 | issue = 5 | pages = 264–71; quiz 272, 282 | month = May | year = 2007 | pmid = 17607891 }}</ref> Nejčastěji se používá [[midazolam]], protože má silné sedativní účinky, které rychle odeznívají. Je také dobře [[Rozpustnost|rozpustný]] ve vodě, což omezuje bolest po [[Injekce (medicína)|injekci]]. Někdy se používá také [[diazepam]] nebo [[lorazepam]]. Lorazepam má zvlášť silné amnestické účinky, takže je vhodný tam, kde je žádoucí takových účinků dosáhnout.<ref name="BNF_2009"/>
* U benzodiazepinů jsou dobře známy jejich [[Myorelaxans|myorelaxační]] účinky. Lze je proto používat při léčbě svalových [[křeč]]í,<ref name="BNF_2009"/> často se však vyvíjí tolerance.<ref name=tdamobd2004 /> Jako alternativa k benzodiazepinům se používá [[baklofen]]<ref>{{cite journal |author=Mañon-Espaillat R, Mandel S |title=Diagnostic algorithms for neuromuscular diseases |journal=Clin Podiatr Med Surg |volume=16 |issue=1 |pages=67–79 |year=1999 |pmid=9929772 }}</ref> nebo [[tizanidin]]. U tizanidinu byla zjištěna výborná tolerovatelnost v porovnání s diazepamem a baklofenem.<ref name="Kamen-2008">{{Cite journal | last1 = Kamen | first1 = L. | last2 = Henney | first2 = HR. | last3 = Runyan | first3 = JD. | title = A practical overview of tizanidine use for spasticity secondary to multiple sclerosis, stroke, and spinal cord injury | journal = Curr Med Res Opin | volume = 24 | issue = 2 | pages = 425–39 | month = February | year = 2008 | doi = 10.1185/030079908X261113 | pmid = 18167175 }}</ref>
* Benzodiazepiny lze použít k léčbě akutního panického stavu způsobeného [[Intoxikace|intoxikací]] [[halucinogen]]y.<ref>{{cite book |author=Wyatt JP, Illingworth RN, Robertson CE, Clancy MJ, Munro PT |title=Oxford Handbook of Accident and Emergency Medicine |edition=2nd |year=2005 |publisher=Oxford University Press |isbn=978-0198526230 |pages=173–208 |chapter=Poisoning }}</ref> Tiší také akutní [[agitace]] a mohou se v případě potřeby podávat [[nitrosvalové podání|nitrosvalovou injekcí]].<ref>{{cite journal |author=Zimbroff DL |title=Pharmacological control of acute agitation: focus on intramuscular preparations |journal=CNS Drugs |volume=22 |issue=3 |pages=199–212 |year=2008 |pmid=18278976 |doi=10.2165/00023210-200822030-00002 }}</ref> Někdy mohou být účinné při krátkodobé léčbě urgentních psychiatrických stavů, například [[psychóza|psychózy]] při [[schizofrenie|schizofrenii]] nebo [[Mánie|manie]]. Přinášejí rychlé uklidnění a působí do doby, než začně účinkovat [[lithium]] nebo [[neuroleptikum|neuroleptika]] ([[Antipsychotikum|antipsychotika]]). Nejčastěji se používá lorazepam, případně [[klonazepam]].<ref>{{cite journal |author=Curtin F, Schulz P |journal=J Affect Disord |title=Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis |volume=78 |issue=3 |pages=201–8 |year=2004 |pmid=15013244 |doi=10.1016/S0165-0327(02)00317-8 }}</ref><ref>{{cite journal |author=Gillies D, Beck A, McCloud A, Rathbone J, Gillies D |title=Benzodiazepines alone or in combination with antipsychotic drugs for acute psychosis |journal=Cochrane Database Syst Rev |issue=4 |pages=CD003079 |year=2005 |pmid=16235313 |doi=10.1002/14651858.CD003079.pub2 |editor1-last=Gillies |editor1-first=Donna }}</ref> I tady však platí, že se dlouhodobé podávání nedoporučuje vzhledem k riziku závislosti.<ref name="BNF_2009"/>
* Klonazepam se používá při léčbě mnoha forem [[parasomnie]].<ref>{{Cite journal | last1 = Schenck | first1 = CH. | last2 = Arnulf | first2 = I. | last3 = Mahowald | first3 = MW. | title = Sleep and sex: what can go wrong? A review of the literature on sleep related disorders and abnormal sexual behaviors and experiences | journal = Sleep | volume = 30 | issue = 6 | pages = 683–702 | month = June | year = 2007 | doi = | pmid = 17580590 | pmc = 1978350 }}</ref> [[Porucha REM]] dobře reaguje na nízké dávky klonazepamu.<ref>{{Cite journal | last1 = Ferini-Strambi | first1 = L. | last2 = Zucconi | first2 = M. | title = REM sleep behavior disorder | journal = Clin Neurophysiol | volume = 111 Suppl 2 | pages = S136–40 | month = September | year = 2000 | pmid = 10996567 }}</ref><ref>{{Cite journal | last1 = Silber | first1 = MH. | title = Sleep disorders | journal = Neurol Clin | volume = 19 | issue = 1 | pages = 173–86 | month = February | year = 2001 | pmid = 11471763 | doi = 10.1016/S0733-8619(05)70011-6 }}</ref> Stejnou látku lze užít i jako lék třetí linie při [[syndrom neklidných nohou|syndromu neklidných nohou]]; aplikace pro tento stav je ještě stále zkoumána.<ref>{{Cite journal | author = Grupo Brasileiro de Estudos em Síndrome das Pernas Inquietas (GBE-SPI) | title = Síndrome das pernas inquietas: diagnóstico e tratamento. Opinião de especialistas brasileiros | trans_title = Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Opinion of Brazilian experts | journal = Arq. Neuro-Psiquiatr. | volume = 65 | issue = 3a | pages = 721–7 | month = September | year = 2007 | pmid = 17876423 | language = Portugese | issn = 0004-282X | doi = 10.1590/S0004-282X2007000400035 }}</ref><ref>{{Cite journal | last1 = Trenkwalder | first1 = C. | last2 = Hening | first2 = WA. | last3 = Montagna | first3 = P. | last4 = Oertel | first4 = WH. | last5 = Allen | first5 = RP. | last6 = Walters | first6 = AS. | last7 = Costa | first7 = J. | last8 = Stiasny-Kolster | first8 = K. | last9 = Sampaio | first9 = C. | title = Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice | journal = Mov Disord | volume = 23 | issue = 16 | pages = 2267–302 | month = December | year = 2008 | doi = 10.1002/mds.22254 | url = http://www.movementdisorders.org/publications/ebm_reviews/treatmentofrls.pdf | pmid = 18925578 }}</ref>
* Někdy se benzodiazepiny používají při [[Obsedantně kompulzivní porucha|obsedantně kompulzivní poruše]], obecně jsou však považovány v této indikaci za neúčinné. Jedna malá studie ovšem zjistila jejich účinnost.<ref>{{Cite book | title = The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology | date = May 6, 2009 | edition = Fourth | publisher = American Psychiatric Publishing | url = http://books.google.com/?id=Xx7iNGdV25IC&pg=PA470 | isbn = 978-1-58562-309-9 | page = 470 |editor1-first=Alan F. |editor1-last=Schatzberg |editor2-first=Charles B. |editor2-last=Nemeroff }}</ref> Považují se za lék volby v případech, které vzdorují jiné léčbě.<ref>{{Cite journal | last1 = Bandelow | first1 = B. | title = The medical treatment of obsessive-compulsive disorder and anxiety | journal = CNS Spectr | volume = 13 | issue = 9 Suppl 14 | pages = 37–46 | month = September | year = 2008 | pmid = 18849910 }}</ref>
* Při [[delirium|deliriu]] se obecně za léčiva první linie považují antipsychotika. Pokud je však delirium způsobeno vysazením [[alkohol]]u nebo sedativních [[Hypnotikum|hypnotik]], jsou první volbou benzodiazepiny.<ref name="Attard-2008">{{Cite journal | last1 = Attard | first1 = A. | last2 = Ranjith | first2 = G. | last3 = Taylor | first3 = D. | title = Delirium and its treatment | journal = CNS Drugs | volume = 22 | issue = 8 | pages = 631–44 | month = August | year = 2008 | pmid = 18601302 | doi = 10.2165/00023210-200822080-00002 }}</ref>


== Reference ==
== Reference ==

Verze z 29. 6. 2011, 00:42

Obecná struktura benzodiazepinů

Benzodiazepiny (v literatuře se často uvádí zkratka BZD) jsou psychoaktivní látky, jejichž chemická struktura je založena na spojení benzenového a diazepinového kruhu. První benzodiazepin, chlordiazepoxid (Librium), by náhodně objeven Leem Sternbachem v roce 1955, na trh ho uvedla v roce 1960 firma Hoffmann–La Roche, vyrábějící od roku 1963 také diazepam (Valium).[1]

Benzodiazepiny zesilují působení neurotransmiteru GABA a vyvolávají tak sedativní, hypnotický, anxiolytický, antikonvulzivní, myorelaxační a amnestický účinek.[2] Pro tyto vlastnosti jsou benzodiazepiny užitečné při léčbě úzkosti, nespavosti, agitace, křečí, abstinenčních příznaků a jako premedikace před lékařskými zákroky.[3] Benzodiazepiny se dělí do tří kategorií, na krátkodobě, střednědobě a dlouhodobě působící. Krátkodobě a střednědobě působící benzodiazepiny se upřednostňují při léčbě nespavosti, dlouhodobě působící při léčbě úzkosti.[4]

Obecně jsou benzodiazepiny bezpečné a účinné při krátkodobém používání, byť se mohou občas vyskytnout kognitivní poruchy a paradoxní účinky, například agrese nebo behaviorální disinhibice.[5] Dlouhodobé užívání je kontroverzní vzhledem k obavám ohledně psychologických i tělesných účinků, otaznější účinnosti, a také proto, že jsou benzodiazepiny náchylné na vyvolání tolerance, fyzické závislosti a při vysazení se dostaví abstinenční syndrom.[6][7] Kvůli nežádoucím účinkům spojeným s dlouhodobým užíváním benzodiazepinů vede obecně jejich vysazení ke zlepšení tělesného a duševního zdraví.[8][9] Starší osoby jsou krátkodobými i dlouhodobými nežádoucími účinky více ohroženy.[8][10]

Existuje také kontroverze ohledně bezpečnosti benzodiazepinů v těhotenství. Přestože nejsou významnými teratogeny, přetrvává nejistota, zda nemohou u malého počtu dětí způsobovat rozštěp patra a neurobehaviorální účinky.[11] Je známo, že u novorozenců způsobují abstinenční příznaky. Benzodiazepiny se lze předávkovat, potom mohou způsobit nebezpečné kóma. Jsou však mnohem méně toxické než jejich předchůdci, barbituráty, a po užití samotných benzodiazepinů dochází k smrti jen zřídka. Zkombinují-li se ovšem s jinými látkami tlumícími centrální nervový systém, například s alkoholem nebo opiáty, potenciální toxicita roste.[12] Benzodiazepiny se běžně zneužívají jako drogy a často se berou v kombinaci s jinými drogami.[13][14][15]

Historie

Diagram chemické struktury benzenového kruhu propojeného s diazepinovým kruhem. Atom chloru je navázán na benzenový kruh, dusík, vodík, methylová skupina s kyslík jsou navázány na diazepin.
Molekulární struktura chlordiazepoxidu, prvního benzodiazepinu. Byl uveden na trh v roce 1960 firmou Hoffmann–La Roche pod značkou Librium.

První benzodiazepin, chlordiazepoxid (Librium), byl syntetizován v roce 1955, když Leo Sternbach pracoval u firmy Hoffmann–La Roche na vývoji trankvilizérů. Farmakologické vlastnosti sloučenin připravených v počáteční fázi byly neuspokojivé a Sternbach tento projekt zastavil. O dva roky později, v dubnu 1957, si jeho spolupracovník Earl Reeder při jarním úklidu laboratoře všiml „krásně krystalické“ sloučeniny zbylé po ukončeném projektu. Tato sloučenina, později nazvaná chlordiazepoxid, nebyla v roce 1955 testována, protože se Sternbach zaměřil na jiné věci. V očekávání, že farmakologické výsledky budou negativní, a v naději na publikaci chemicky zaměřených nálezů, výzkumníci látku podrobili standardní baterii testů na zvířatech. Sloučenina neočekávaně vykazovala velmi silné sedativní, antikonvulzivní a myorelaxační účinky. Tato strhující klinická zjištění vedla k rychlému uvedení látky do světa v roce 1960 pod obchodní značkou Librium.[16][17] Po chlordiazepoxidu byl firmou Hoffmann–La Roche v roce 1963 uveden na trh diazepam pod značkou Valium. Po nějakou dobu byly tyto dvě látky komerčně nejúspěšnějšími léčivy. Příchod benzodiazepinů vedl k poklesu předepisování barbiturátů, v 70. letech 20. století benzodiazepiny ve značné míře nahradily starší léčiva pro sedativní a hypnotické užití.[1]

Nová skupina léčiv byla nejprve přivítána optimismem v lékařském stavu, postupně ale vyvstávaly obavy; v 80. letech se stalo prokazatelné zvláště riziko závislosti. Benzodiazepiny mají unikátní historii v tom, že byly odpovědny za vůbec největší skupinovou žalobu proti výrobcům léčiv ve Velké Británii, kdy 14 000 pacientů a 1 800 právních kanceláří žalovalo výrobce, že věděli o potenciálu pro závislost, avšak tuto informaci před lékaři úmyslně zatajili. Současně bylo pacienty žalováno 117 praktických lékařů a 50 zdravotních úřadů o náhradu škody způsobené závislostí na benzodiazepinech a abstinenčními příznaky. To vedlo k tomu, že někteří lékaři začali vyžadovat podpis souhlasu pacientů a k doporučení, aby byli všichni pacienti před začátkem léčby dostatečně varováni ohledně rizik závislostii výr a abstinenčních příznaků.[18] Soudní případ protobcům léčiv nikdy nedospěl k rozsudku; právní pomoc byla zrušena a objevila se tvrzení, že soudní znalci z řad psychiatrů jsou ve střetu zájmů. Spor vedl ke změnám v britském právu, kdy byly skupinové žaloby ztíženy.[19]

Přestože byla uvedena antidepresiva s anxiolytickými účinky a současně vzrůstá povědomí o nežádoucích účincích benzodiazepinů, předepisování benzodiazepinů pro krátkodobou úlevu od úzkosti významně nepokleslo.[6] Pro léčbu nespavosti jsou nyní benzodiazepiny méně populární než nebenzodiazepinová hypnotika, např. zolpidem, zaleplon a eszopiklon.[20] Tato hypnotika jsou sice molekulárně odlišná, nicméně působí na benzodiazepinových receptorech.[21]

Léčebné použití

Související informace naleznete také v článku Seznam benzodiazepinů.
Dvě desetimililitrové lahvičky léku Midazolam. Levá lahvička je označena červeně a obsahuje 1 mg/ml; pravá lahvička má zelené označení a obsahuje 5 mg/ml.
Midazolam k injekčnímu podání (1 mg/ml a 5 mg/ml)

Benzodiazepiny mají sedativní, hypnotické, anxiolytické, antikonvulzivní, myorelaxační a amnestické účinky,[2][3] které jsou užitečné v mnoha indikacích, například při závislosti na alkoholu, křečích, úzkosti, panické poruše, agitaci nebo nespavosti. Většinou se podávají ústy, mohou se však podávat i nitrožilně, nitrosvalově nebo konečníkem.[22] Obecně jsou benzodiazepiny dobře přijímány organismem a jsou bezpečnými a účinnými léčivy pro krátkodobé podávání při mnoha různých stavech.[23][24] Na jejich účinky se může vyvinout tolerance a existuje také riziko vzniku závislosti; při vysazení léčby se může objevit abstinenční syndrom. Tyto faktory, společně s dalšími možnými druhotnými účinky při dlouhodobém podávání (například psychomotorické, kognitivní nebo paměťové poruchy), omezují dlouhodobou použitelnost benzodiazepinů.[25][26] Mezi dlouhodobé účinky užívání nebo zneužívání benzodiazepinů patří tendence ke vzniku nebo zhoršení kognitivních deficitů, deprese a úzkosti.[8][10]

Panická porucha

Díky účinnosti, dobrému přijímání a rychlému nástupu anxiolytického účinku se benzodiazepiny často používají pro léčbu úzkosti spjaté s panickou poruchou.[27] Ohledně dlouhodobého podávání při panické poruše však panuje mezi expertními společnostmi neshoda. Pohledy na věc se liší, od toho, že benzodiazepiny nejsou dlouhodobě účinné a že by měly být vyhrazeny pro případy vzdorující jiné léčbě, až po názor, že jsou dlouhodobě stejně účinné jako selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).[28]

Pravidla Americké psychiatrické asociace (APA) [28] říkají, že jsou benzodiazepiny obecně dobře tolerovány a jejich použití pro počáteční léčbu panické poruchy je silně podporováno mnoha kontrolovanými zkouškami. APA tvrdí, že nejsou dostatečné důkazy pro to, aby se dal doporučit jeden ze zavedených způsobů léčby panické poruchy oproti jinému. Volba léčby mezi benzodiazepiny, SSRI, SSNRI, tricyklickými antidepresivy a psychoterapií by měla být založena na historii pacienta, preferencích a individuálních charakteristikách. SSRI jsou pro mnoho pacientů s panickou poruchou pravděpodobně nejlepší volbou farmakoterapie, ovšem často se používají i benzodiazepiny a některé studie napovídají, že se stále používají častěji než SSRI. Jednou z výhod benzodiazepinů je, že zmírňují symptomy úzkosti mnohem rychleji než antidepresiva a proto mohou být preferovány u pacientů, kde je rychlé zvládnutí symptomů kritické. Tato výhoda je ovšem vyváženo možností rozvoje závislosti. APA nedoporučuje benzodiazepiny pro osoby s depresivními symptomy nebo pro ty, u kterých se v minulosti objevilo zneužívání návykových látek. Pravidla APA říkají, že farmakoterapie panické poruchy by měla obecně trvat nejméně jeden rok a že klinické zkušenosti podporují pokračující léčbu benzodiazepiny, aby nedošlo k návratu symptomů. Přestože vyvstaly velké obavy ohledně tolerance benzodiazepinů a abstinenčního syndromu, neexistují důkazy pro významné zvyšování dávek u pacientů dlouhodobě užívajících benzodiazepiny. U mnoha takových pacientů si stabilní dávky benzodiazepinů udržují svou účinnost po řadu let.[28]

Pravidla vydaná britským Národním ústavem pro zdraví a klinickou kvalitu (NICE) provedla systematickou revizi pomocí odlišné metodologie a došla k odlišným závěrům. Zpochybnila přesnost studií, které nebyly kontrolované placebem a na základě zjištění placebem kontrolovaných studií nedoporučují používání benzodiazepinů déle než dva až čtyři týdny, protože tolerance a fyzická závislost se vyvíjejí rychle, přičemž mezi abstinenční příznaky patří opětovný nárůst úzkosti, dostavující se po šesti a více týdnech užívání.[29][30] Nicméně jsou benzodiazepiny i nadále předepisovány pro dlouhodobou léčbu úzkostné poruchy, byť jako první volba se doporučují specifická antidepresiva společně s psychoterapií a jako druhá volba antikonvulzivum pregabalin.[31] NICE tvrdí, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů pro panickou poruchu s agorafobií nebo bez ní, je non lege artis, nemá dlouhodobou účinnost a proto není doporučeno klinickými pravidly. Psychoterapie, například kognitivně behaviorální terapie, je u panické poruchy doporučena jako léčba první volby; u benzodiazepinů se zjistilo, že interferují s přínosy této léčby.[29]

Benzodiazepiny se obvykle podávají ústy. Ve velmi vzácných případech však může být lorazepam nebo diazepam podán nitrožilně pro léčbu panických záchvatů.[22]

Generalizovaná úzkostná porucha

Benzodiazepiny jsou velmi účinné při krátkodobém řešení generalizované úzkostné poruchy, nevykazují však účinnost z hlediska celkového dlouhodobého zlepšení stavu.[32] Podle NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) lze benzodiazepiny použít pro okamžitou léčbu, je-li potřeba. Neměly by se ovšem obvykle podávat déle než 2-4 týdny. Jedinou dlouhodobou medikací, kterou NICE doporučuje pro generalizovanou úzkostnou poruchu, jsou antidepresiva.[33]

Podobně Kanadská psychiatrická asociace (CPA) doporučuje alprazolam, bromazepam, lorazepam and diazepam pouze jako léčiva druhé linie, pokud selhala léčba dvěma různými antidepresivy. Byť jde o léčiva druhé linie, lze benzodiazepiny používat pro krátkodobou úlevu od úzkosti a agitace. Pravidla CPA říkají, že po 4-6 týdnech může účinek benzodiazepinů klesnout na úroveň placeba a že benzodiazepiny jsou při tišení ruminativních útrap (klíčového symptomu generalizované úzkostné poruchy) méně účinné než antidepresiva. V některých případech však dlouhodobé podávání benzodiazepinů jako doplňku k antidepresivům může být oprávněné.[34]

Nespavost

Strukturní vzorec flunitrazepamu - hypnotika známého zejména pod názvem Rohypnol

Benzodiazepiny mohou být užitečné pro krátkodobou léčbu nespavosti. Užívání po dobu delší než dva až čtyři týdny se nedoporučuje kvůli hrozícímu riziku závislosti. Přednostně se benzodiazepiny berou přerušovaně a v nejnižší účinné dávce. Korigují problémy spjaté se spánkem tím, že zkracují dobu strávenou v posteli před usnutím, prodlužují dobu spánku a obecně omezují bdění.[35][36] Zhoršují však kvalitu spánku, protože se zvětšuje podíl mělkého spánku a zmenšuje podíl hlubokého. Mezi další nevýhody hypnotik, včetně benzodiazepinů, je možný vznik tolerance jejich účinků, opětovná nespavost při vysazení léčiva, snížení spánku charakterizovaného pomalými elektrickými vlnami, vysazovací období typicky s opětovnou nespavostí a dlouhodobé období úzkosti a agitace.[37][38] Z benzodiazepinů schválených v USA pro léčbu nespavosti se doporučují ty, které mají rychlý nástup účinku a krátký eliminační poločas, například estazolam, triazolam a temazepam.[36] Déle působící benzodiazepiny, například nitrazepam a diazepam, mají reziduální účinky, které mohou přetrvávat během následujího dne, a obecně nejsou doporučeny.[39]

Není jasné, zda jsou nová nebenzodiazepinová hypnotika lepší než krátkodobě působící benzodiazepiny. Účinnost těchto dvou skupin léčiv je podobná.[39][38] Podle US AHRQ nepřímé porovnání ukazuje, že vedlejší účinky jsou u benzodiazepinů přibližně dvakrát častější než u nebenzodiazepinových léčiv.[38] To může sloužit jako důvod, proč jako první volbu pro dlouhodobou léčbu nespavosti preferovat nebenzodiazepinové přípravky. [36] Ovšem britský NICE nenašel přesvědčivé důkazy pro preferenci nebenzodiazepinů. Upozornil též na to, že jsou nebenzodiazepiny v klinických testech nevhodně porovnávány s dlouhodobě působícími benzodiazepiny. Neprováděly se žádné testy, které by porovnávaly krátkodobé nebenzodiazepiny se správně dávkovanými krátkodobými benzodiazepiny. Na základě toho NICE doporučuje volit hypnotika podle jejich ceny a pacientových preferencí.[39]

Tvrdí se, že dlouhodobé užívání hypnotik a nadměrné předepisování těchto léčiv je neospravedlnitelným rizikem, zvláště u starších osob, a že je obecně pro veřejné zdraví škodlivé.[40]

Křeče

Delší epileptické záchvaty křečí jsou urgentním stavem, jenž lze obvykle účinně řešit podáním rychle účinkujících benzodiazepinů, které jsou potentními antikonvulzivy. Při hospitalizaci je první volbou nitrožilně podaný lorazepam nebo diazepam; diazepam má rychlejší nástup, lorazepam zase působí déle. V komunitě není nitrožilní podání praktické a proto se rektálně podává diazepam nebo (nověji) bukálně midazolam; právě midazolam je preferován, protože je jeho podání snazší a společensky přijatelnější.[41][42]

Když byly benzodiazepiny poprvé uvedeny, byly nadšeně přijaty pro léčbu všech forem epilepsie. Problémem se však při dlouhodobějším podávání stala ospalost takto léčených osob a rozvoj tolerance, proto se benzodiazepiny již nepoužívají jako léčiva první volby pro dlouhodobou léčbu epilepsie.[43] Celosvětově se na specializovaných klinikách používá klobazam (který však není k dispozici v USA), ve Francii je populární klonazepam.[43] Ve Velké Británii se obě tato léčiva používají v druhé linii při léčbě mnoha forem epilepsie.[44] Klobazam je také velmi užitečný při krátkodobé profylaxi proti křečím a při menstruační epilepsii.[43] Při vysazování benzodiazepinů po dlouhodobé léčbě epilepsie je třeba zvláštní opatrnosti, protože hrozí riziko návratu křečových záchvatů. Proto se dávka snižuje pomalu, po dobu až šesti měsíců nebo i déle.[42]

Odvykání alkoholu

Lorazepam

Nejčastěji používaným benzodiazepinem pro alkoholovou detoxikaci je chlordiazepoxid,[45] jako alternativu lze však použít také diazepam. Obě látky se používají u osob, které jsou odhodlány přestat s pitím alkoholu; předepisují se na krátké období, aby se minimalizovalo riziko rozvoje tolerance a závislosti na benzodiazepiny.[22] Benzodiazepiny s delším biologickým poločasem činí detoxikaci snesitelnější a nebezpečné účinky vysazení alkoholu se vyskytují méně často. Na druhou stranu, krátkodobě působící benzodiazepiny mohou způsobovat prudké křeče a nejsou proto doporučeny pro ambulantní léčbu. U pacientů s rizikem akumulace léčiv se používají oxazepam a lorazepam, zvláště se to týká starších osob a pacientů s cirhózou. Tyto benzodiazepiny se totiž metabolizují jinak než ostatní látky z této skupiny - konjugací s glukuronidem.[46][47]

Benzodiazepiny jsou přednostně voleny při syndromu odvykání alkoholu, zvláště pro prevenci a léčbu nebezpečných komplikací v podobě křečí nebo u pacientů s těžkým deliriem.[48] Jediným benzodiazepinem s předvídatelným vstřebáváním ze svalů je lorazepam. Navíc je nejúčinnější při prevenci a léčbě akutních křečových záchvatů.[49]

Úzkost

Občas se benzodiazepiny používají pro léčbu akutní úzkosti, protože u většiny osob přinášejí rychlou a výraznou úlevu od jejích symptomů.[29] Nedoporučuje se však jejich podávání déle než 2 až 4 týdny vzhledem k riziku vzniku tolerance a závislosti a k dlouhodobé neúčinnosti. V porovnání s jinými farmaky dochází u benzodiazepinů dvakrát častěji k relapsu po vysazení léčby. K dlouhodobé léčbě generalizované úzkostné poruchy se doporučuje léčba jinými psychofarmaky a psychoterapie. Antidepresiva mají vyšší míru remise a obecně jsou bezpečnější a účinnější z krátkodobého i dlouhodobého pohledu.[29]

Další indikace

Benzodiazepiny se často předepisují při široké škále stavů:

  • Mohou být velmi užitečné při intenzivní péči k sedaci pacientů na umělé ventilaci nebo v těžkém stavu. V takových situacích je třeba opatrnosti, protože taková medikace může vést k útlumu dýchání; doporučuje se, aby byla připraveno řešení případného předávkování benzodiazepiny.[50]
  • Benzodiazepiny jsou účinné jako premedikace před chirurgickými zákroky. Kromě odstranění úzkosti mohou vyvolat i amnézii, což je užitečné, protože si pacienti nepamatují nepříjemnosti ze zákroku.[51] Používají se i u pacientů s dentální fobií nebo při očních zákrocích, např. refraktivní chirurgii; takové použití je však kontroverzní a doporučuje se jen u velmi bázlivých pacientů.[52] Nejčastěji se používá midazolam, protože má silné sedativní účinky, které rychle odeznívají. Je také dobře rozpustný ve vodě, což omezuje bolest po injekci. Někdy se používá také diazepam nebo lorazepam. Lorazepam má zvlášť silné amnestické účinky, takže je vhodný tam, kde je žádoucí takových účinků dosáhnout.[22]
  • U benzodiazepinů jsou dobře známy jejich myorelaxační účinky. Lze je proto používat při léčbě svalových křečí,[22] často se však vyvíjí tolerance.[8] Jako alternativa k benzodiazepinům se používá baklofen[53] nebo tizanidin. U tizanidinu byla zjištěna výborná tolerovatelnost v porovnání s diazepamem a baklofenem.[54]
  • Benzodiazepiny lze použít k léčbě akutního panického stavu způsobeného intoxikací halucinogeny.[55] Tiší také akutní agitace a mohou se v případě potřeby podávat nitrosvalovou injekcí.[56] Někdy mohou být účinné při krátkodobé léčbě urgentních psychiatrických stavů, například psychózy při schizofrenii nebo manie. Přinášejí rychlé uklidnění a působí do doby, než začně účinkovat lithium nebo neuroleptika (antipsychotika). Nejčastěji se používá lorazepam, případně klonazepam.[57][58] I tady však platí, že se dlouhodobé podávání nedoporučuje vzhledem k riziku závislosti.[22]
  • Klonazepam se používá při léčbě mnoha forem parasomnie.[59] Porucha REM dobře reaguje na nízké dávky klonazepamu.[60][61] Stejnou látku lze užít i jako lék třetí linie při syndromu neklidných nohou; aplikace pro tento stav je ještě stále zkoumána.[62][63]
  • Někdy se benzodiazepiny používají při obsedantně kompulzivní poruše, obecně jsou však považovány v této indikaci za neúčinné. Jedna malá studie ovšem zjistila jejich účinnost.[64] Považují se za lék volby v případech, které vzdorují jiné léčbě.[65]
  • Při deliriu se obecně za léčiva první linie považují antipsychotika. Pokud je však delirium způsobeno vysazením alkoholu nebo sedativních hypnotik, jsou první volbou benzodiazepiny.[66]

Reference

  1. ↑ a b Shorter E. A Historical Dictionary of Psychiatry. [s.l.]: Oxford University Press, 2005. ISBN 0-19-517668-5. Kapitola Benzodiazepines, s. 41–2. 
  2. ↑ a b Page C, Michael C, Sutter M, Walker M, Hoffman BB. Integrated Pharmacology. 2nd. vyd. [s.l.]: C.V. Mosby, 2002. ISBN 978-0723432210. 
  3. ↑ a b Olkkola KT, Ahonen J. Midazolam and other benzodiazepines. Handb Exp Pharmacol. 2008, roč. 182, čís. 182, s. 335–60. DOI 10.1007/978-3-540-74806-9_16. PMID 18175099. 
  4. ↑ Chybná citace: Chyba v tagu <ref>; citaci označené sddat není určen žádný text
  5. ↑ Chybná citace: Chyba v tagu <ref>; citaci označené pmid18922233 není určen žádný text
  6. ↑ a b Lader M. Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not?. Expert Rev Neurother. 2008, roč. 8, čís. 8, s. 1189–91. Dostupné online. DOI 10.1586/14737175.8.8.1189. PMID 18671662. 
  7. ↑ Chybná citace: Chyba v tagu <ref>; citaci označené pmid19062773 není určen žádný text
  8. ↑ a b c d Ashton H. The diagnosis and management of benzodiazepine dependence. Curr Opin Psychiatry. 2005, roč. 18, čís. 3, s. 249–55. Dostupné online [PDF]. DOI 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID 16639148. 
  9. ↑ Chybná citace: Chyba v tagu <ref>; citaci označené asapdacg není určen žádný text
  10. ↑ a b Chybná citace: Chyba v tagu <ref>; citaci označené ohop není určen žádný text
  11. ↑ Chybná citace: Chyba v tagu <ref>; citaci označené ACOG není určen žádný text
  12. ↑ Chybná citace: Chyba v tagu <ref>; citaci označené pmid9780123 není určen žádný text
  13. ↑ Chybná citace: Chyba v tagu <ref>; citaci označené Charlson_2009 není určen žádný text
  14. ↑ Chybná citace: Chyba v tagu <ref>; citaci označené pmid10707430 není určen žádný text
  15. ↑ Chybná citace: Chyba v tagu <ref>; citaci označené pmid10622686 není určen žádný text
  16. ↑ Sternbach LH. The benzodiazepine story. J Med Chem. 1979, roč. 22, čís. 1, s. 1–7. DOI 10.1021/jm00187a001. PMID 34039. 
  17. ↑ Miller NS, Gold MS. Benzodiazepines: reconsidered. Adv Alcohol Subst Abuse. 1990, roč. 8, čís. 3–4, s. 67–84. PMID 1971487. 
  18. ↑ King MB. Is there still a role for benzodiazepines in general practice?. Br J Gen Pract. 1992, roč. 42, čís. 358, s. 202–5. Dostupné online [PDF]. PMID 1389432. 
  19. ↑ Peart R. Memorandum by Dr Reg Peart [online]. Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament, 1999-06-01 [cit. 2009-05-27]. (Minutes of Evidence). Dostupné online. 
  20. ↑ JUFE, GS. [New hypnotics: perspectives from sleep physiology]. Vertex. Jul-Aug 2007, roč. 18, čís. 74, s. 294–9. PMID 18265473. 
  21. ↑ Lemmer B. The sleep–wake cycle and sleeping pills. Physiol Behav. 2007, roč. 90, čís. 2–3, s. 285–93. DOI 10.1016/j.physbeh.2006.09.006. PMID 17049955. 
  22. ↑ a b c d e f Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary (BNF 57). [s.l.]: BMJ Group and RPS Publishing, 2009. ISBN 9780853698456. 
  23. ↑ Perugi G, Frare F, Toni C. Diagnosis and treatment of agoraphobia with panic disorder. CNS Drugs. 2007, roč. 21, čís. 9, s. 741–64. DOI 10.2165/00023210-200721090-00004. PMID 17696574. 
  24. ↑ Tesar GE. High-potency benzodiazepines for short-term management of panic disorder: the U.S. experience. J Clin Psychiatry. 1990, roč. 51, čís. Suppl, s. 4–10; discussion 50–3. PMID 1970816. 
  25. ↑ Faught E. Treatment of refractory primary generalized epilepsy. Rev Neurol Dis. 2004, roč. 1, čís. Suppl 1, s. S34–43. PMID 16400293. 
  26. ↑ Allgulander C, Bandelow B, Hollander E. WCA recommendations for the long-term treatment of generalized anxiety disorder. CNS Spectr. 2003, roč. 8, čís. Suppl 1, s. 53–61. PMID 14767398. 
  27. ↑ Stevens JC, Pollack MH. Benzodiazepines in clinical practice: consideration of their long-term use and alternative agents. Journal of Clinical Psychiatry. 2005, roč. 66, čís. Suppl 2, s. 21–27. PMID 15762816. 
  28. ↑ a b c Work Group on Panic Disorder. APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder, Second Edition [PDF]. January 2009 [cit. 2009-07-12]. Dostupné online. 
  29. ↑ a b c d McIntosh A, Cohen A, Turnbull N et al.. Clinical guidelines and evidence review for panic disorder and generalised anxiety disorder [PDF]. National Collaborating Centre for Primary Care, 2004 [cit. 2009-06-16]. Dostupné online. 
  30. ↑ Barbui C, Cipriani A. Proposal for the inclusion in the WHO Model List of Essential Medicines of a selective serotonin-reuptake inhibitor for Generalised Anxiety Disorder [PDF]. WHO Collaborating Centre for Research and Training in Mental Health, 2009 [cit. 2009-06-23]. Dostupné online. 
  31. ↑ Cloos JM, Ferreira V. Current use of benzodiazepines in anxiety disorders. Current Opinion in Psychiatry. 2009, roč. 22, čís. 1, s. 90–95. DOI 10.1097/YCO.0b013e32831a473d. PMID 19122540. 
  32. ↑ Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA, Martín-Sánchez E, Seoane T, Galán C. Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials. J. Psychopharmacol. (Oxford). September 2007, roč. 21, čís. 7, s. 774–82. DOI 10.1177/0269881107077355. PMID 17881433. 
  33. ↑ Clinical Guideline 22 (amended). Anxiety: management of anxiety (panic disorder, with or without agoraphobia, and generalised anxiety disorder) in adults in primary, secondary and community care [PDF]. National Institute for Health and Clinical Excellence, 2007 [cit. 2009-08-08]. S. 23–25. Dostupné online. 
  34. ↑ Canadian Psychiatric Association. Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders. Can J Psychiatry. July 2006, roč. 51, čís. 8 Suppl 2, s. 51S–55S. Dostupné online [PDF, cit. 2009-08-08]. PMID 16933543. 
  35. ↑ Technology Appraisal Guidance 77. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia [PDF]. National Institute for Clinical Excellence, April 2004 [cit. 2009-07-26]. Dostupné online. 
  36. ↑ a b c Ramakrishnan K, Scheid DC. Treatment options for insomnia. Am Fam Physician. August 2007, roč. 76, čís. 4, s. 517–26. Dostupné online. PMID 17853625. 
  37. ↑ D. MAIURO PHD, Roland. Handbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry, and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices, and Research. [s.l.]: Springer Publishing Company, 13 December 2009. Dostupné online. ISBN 0-8261-1094-0. S. 128–130. 
  38. ↑ a b c Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M. Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Agency for Healthcare Research and Quality. Evidence Report/Technology Assessment Number 125 [PDF]. June 2005. Dostupné online. 
  39. ↑ a b c Chybná citace: Chyba v tagu <ref>; citaci označené nice-hypnotics není určen žádný text
  40. ↑ What's wrong with prescribing hypnotics?. Drug Ther Bull. 2004, roč. 42, čís. 12, s. 89–93. DOI 10.1136/dtb.2004.421289. PMID 15587763.  NeLM summary.
  41. ↑ Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnosis and management of epilepsy in adults [online]. 2005 [cit. 2009-06-05]. S. 17–9. Dostupné online. 
  42. ↑ a b Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R. Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care. London: Royal College of General Practitioners, 2004. Dostupné online. S. 61, 64–65. 
  43. ↑ a b c Shorvon SD. Drug treatment of epilepsy in the century of the ILAE: the second 50 years, 1959-2009. Epilepsia. 2009, s. 93–130. Dostupné online. DOI 10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x. PMID 19298435. 
  44. ↑ Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R. Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care (Appendix B) [online]. London: Royal College of General Practitioners, 2004 [cit. 2009-06-02]. S. 432. Dostupné online. 
  45. ↑ Ashworth M, Gerada C. ABC of mental health. Addiction and dependence--II: Alcohol. BMJ. 1997, s. 358–60. PMID 9270461. 
  46. ↑ Kraemer KL, Conigliaro J, Saitz R. Managing alcohol withdrawal in the elderly. Drugs Aging. 1999, s. 409–25. DOI 10.2165/00002512-199914060-00002. PMID 10408740. 
  47. ↑ Prater CD, Miller KE, Zylstra RG. Outpatient detoxification of the addicted or alcoholic patient. American Family Physician. 1999, s. 1175–83. Dostupné online. PMID 10507746. 
  48. ↑ Ebell MH. Benzodiazepines for alcohol withdrawal. American Family Physician. 2006, s. 1191. Dostupné online. PMID 16623205. 
  49. ↑ Peppers MP. Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patients with liver disease. Pharmacotherapy. 1996, s. 49–57. PMID 8700792. 
  50. ↑ DEVLIN, JW.; ROBERTS, RJ. Pharmacology of commonly used analgesics and sedatives in the ICU: benzodiazepines, propofol, and opioids. Crit Care Clin. 2009, s. 431–49, vii. DOI 10.1016/j.ccc.2009.03.003. PMID 19576523. 
  51. ↑ BROSCHEIT, J.; KRANKE, P. [The preoperative medication: background and specific indications for the selection of the drugs]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2008, s. 134–43. DOI 10.1055/s-2008-1060547. PMID 18293248. 
  52. ↑ BERTHOLD, C. Enteral sedation: safety, efficacy, and controversy. Compend Contin Educ Dent. 2007, s. 264–71; quiz 272, 282. PMID 17607891. 
  53. ↑ Mañon-Espaillat R, Mandel S. Diagnostic algorithms for neuromuscular diseases. Clin Podiatr Med Surg. 1999, s. 67–79. PMID 9929772. 
  54. ↑ KAMEN, L.; HENNEY, HR.; RUNYAN, JD. A practical overview of tizanidine use for spasticity secondary to multiple sclerosis, stroke, and spinal cord injury. Curr Med Res Opin. 2008, s. 425–39. DOI 10.1185/030079908X261113. PMID 18167175. 
  55. ↑ Wyatt JP, Illingworth RN, Robertson CE, Clancy MJ, Munro PT. Oxford Handbook of Accident and Emergency Medicine. 2nd. vyd. [s.l.]: Oxford University Press, 2005. ISBN 978-0198526230. Kapitola Poisoning, s. 173–208. 
  56. ↑ Zimbroff DL. Pharmacological control of acute agitation: focus on intramuscular preparations. CNS Drugs. 2008, s. 199–212. DOI 10.2165/00023210-200822030-00002. PMID 18278976. 
  57. ↑ Curtin F, Schulz P. Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis. J Affect Disord. 2004, s. 201–8. DOI 10.1016/S0165-0327(02)00317-8. PMID 15013244. 
  58. ↑ Gillies D, Beck A, McCloud A, Rathbone J, Gillies D. Benzodiazepines alone or in combination with antipsychotic drugs for acute psychosis. Redakce Gillies Donna. Cochrane Database Syst Rev. 2005, s. CD003079. DOI 10.1002/14651858.CD003079.pub2. PMID 16235313. 
  59. ↑ SCHENCK, CH.; ARNULF, I.; MAHOWALD, MW. Sleep and sex: what can go wrong? A review of the literature on sleep related disorders and abnormal sexual behaviors and experiences. Sleep. 2007, s. 683–702. PMID 17580590. 
  60. ↑ FERINI-STRAMBI, L.; ZUCCONI, M. REM sleep behavior disorder. Clin Neurophysiol. 2000, s. S136–40. PMID 10996567. 
  61. ↑ SILBER, MH. Sleep disorders. Neurol Clin. 2001, s. 173–86. DOI 10.1016/S0733-8619(05)70011-6. PMID 11471763. 
  62. ↑ Grupo Brasileiro de Estudos em Síndrome das Pernas Inquietas (GBE-SPI). Síndrome das pernas inquietas: diagnóstico e tratamento. Opinião de especialistas brasileiros. Arq. Neuro-Psiquiatr.. 2007, s. 721–7. ISSN 0004-282X. DOI 10.1590/S0004-282X2007000400035. PMID 17876423. (Portugese) 
  63. ↑ TRENKWALDER, C.; HENING, WA.; MONTAGNA, P.; OERTEL, WH.; ALLEN, RP.; WALTERS, AS.; COSTA, J. Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice. Mov Disord. 2008, s. 2267–302. Dostupné online. DOI 10.1002/mds.22254. PMID 18925578. 
  64. ↑ The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. Redakce Schatzberg Alan F.. Fourth. vyd. [s.l.]: American Psychiatric Publishing, May 6, 2009. Dostupné online. ISBN 978-1-58562-309-9. S. 470. 
  65. ↑ BANDELOW, B. The medical treatment of obsessive-compulsive disorder and anxiety. CNS Spectr. 2008, s. 37–46. PMID 18849910. 
  66. ↑ ATTARD, A.; RANJITH, G.; TAYLOR, D. Delirium and its treatment. CNS Drugs. 2008, s. 631–44. DOI 10.2165/00023210-200822080-00002. PMID 18601302. 

Šablona:Link GA Šablona:Link GA

Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Benzodiazepiny&oldid=7081049“