Ivermektin

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání
Ivermektin
Schéma chemické struktury
Název (INN) Ivermektin
Název podle IUPAC 22,23-dihydroavermektin B1a + 22,23-dihydroavermektin B1b
Další názvy Stromectol, Noromectin, Ivomec atd.
Kódy
Číslo CAS 70288-86-7
Klasifikace ATC D11AX22 P02CF01 QP54AA01 QS02QA03
ChEMBL ID CHEMBL1200633
ChemSpider ID 7988461
PubChem 9812710
Chemie
Sumární vzorec C48H74O14
SMILES CCC(C)C1C(CCC2(O1)CC3CC(O2)CC=C(C(C(C=CC=C4COC5C4(C(C=C(C5O)C)C(=O)O3)O)C)OC6CC(C(C(O6)C)OC7CC(C(C(O7)C)O)OC)OC)C)C.CC1CCC2(CC3CC(O2)CC=C(C(C(C=CC=C4COC5C4(C(C=C(C5O)C)C(=O)O3)O)C)OC6CC(C(C(O6)C)OC7CC(C(C(O7)C)O)OC)OC)C)OC1C(C)C
Molární hmotnost 875,10 g/mol
Farmakologie
Indikace askarióza, Elephantiasis, trichuriasis, onchocerciáza, mansonelliasis, strongyloidiasis, filariasis, svrab, lice infestation, růžovka a covid-19
Některá data mohou pocházet z datové položky.

Ivermektin, někdy nazývaný také invermektin, je širokospektrální antiparazitikum používané v humánní i veterinární medicíně proti parazitickým hlísticím a některým ektoparazitům jako jsou vši, střečci či zákožky. Z chemického hlediska patří mezi makrocyklické laktony. Jedná se o jeden z nejpoužívanějších antiparazitárních přípravků pro masný skot a ovce. V humánní medicíně je ivermektin lékem volby proti elefantiáze, říční slepotě a řadě gastrointestinálních parazitóz.

Mechanismus působení[editovat | editovat zdroj]

Původně se věřilo, že ivermektin působí inhibici nervových impulsů u hlístic a hmyzu pouze uvolňováním γ-aminomáselné kyseliny, která se následně váže na její receptor komplexu chloridového kanálu postsynaptických neuronálních membrán. To způsobuje zvýšený průnik chloridových iontů, které silně polarizují tyto neuronální membrány, čímž snižují přenos nervových vzruchů. Novější teorie popisuje vztah mezi ivermektinem a glutamát-chloridovými kanály. Ivermektiny se váží na glutamát-chloridové kanály na postsynaptických membránách v nervových a svalových buňkách a způsobují nadměrný přísun chloridových iontů, jež má za následek paralýzu a následnou smrt parazita. Tyto glutamát-chloridové receptory jsou pouze u hmyzu a hlístic. Ivermektiny proto působí selektivně jen na tyto dvě skupiny organismů.[1]

Historie objevu a jeho využívání[editovat | editovat zdroj]

V roce 1970 japonský mikrobiolog Satoshi Ómura izoloval a kultivoval nový druh bakterie (později pojmenovaný jako Streptomyces avermitilis) ze vzorků půdy odebraných z lesa poblíž golfového hřiště v Kawaně na jihovýchodním pobřeží ostrova Honšú. Tehdy neznámý vzorek gram-pozitivních bakterií (označen jako vzorek NRRL-8165) odeslal irskému vědci Williamu C. Campbellovi, jenž pracoval ve společnosti Merck & Co. v USA. Campbell si nejprve povšiml, že směsný extrakt z těchto vzorků vykazoval antiparazitární účinek vůči myším hlísticím Heligomosoides polygyrus. Skupina přírodních látek pocházejících z těchto bakterií byla pojmenována jako avermektiny. William Campbell s kolegy poté z původního extraktu izolovali 4 složky označované jako avermektin A1, A2, B1, a B2, přičemž avermektin B1 vykazoval v testech nejvyšší antiparazitární aktivitu. Chemickou modifikací avermectinu B1 byla vytvořena látka ivermektin, jež měla antiparazitání účinek proti hlísticím, hmyzu a roztočům. V roce 1978 Campbell testoval tuto látku s úspěchem na koních jako léčebný prostředek proti filárii Onchocerca cervicalis. Protože si uvědomoval, že tento parazit je příbuzný původci onchocerciázy (říční slepoty), začala firma Merck & Co. na jeho podnět zkoumat možnost použití ivermektinu i v humánní medicíně. Firma Merck & Co. ivermektin patentovala a v roce 1981 byl poprvé uveden na trh ivermektin pro zvířata. Během několika let se stal ivermektin jedním z nejpoužívanějších antiparazitik pro zvířata vůbec.[2] V roce 1987 byl ivermektin schválen pro použití u lidí. O rok později firma Merck & Co. Inc začala distribuovat zdarma ivermektin (s původním označením Mectizan) do Afriky pro léčbu říční slepoty v postižených oblastech.[1]

Protože říční slepotou trpí především obyvatelé velmi chudých zemí v rovníkové Africe, vedení firmy Merck se v roce 1987 rozhodlo věnovat ivermektin všem potřebným v této oblasti zdarma po neomezeně dlouhou dobu. Distribuce ivermektinu probíhala ve spolupráci s WHO. Aby nedocházelo ke kupčení s tímto lékem, byla zřízena speciální komise (Mectizan Expert Committee), dohlížející na jeho distribuci. Později se do této práce zapojilo též Carterovo středisko v Atlantě, které založilo pro potřeby tohoto programu zvláštní fond. Za prvních 16 roků (1987 až 2003) činnosti programu bylo ošetřeno přes 200 milionů osob ve 33 zemích. V důsledku toho bylo možno znovu osídlit a zemědělsky využívat přibližně 25 mil. hektarů velmi úrodné orné půdy, která byla pro zdravotní rizika dříve opuštěna a která je nyní opět schopna uživit přes 17 mil. lidí.

Případ ivermektinu se stal příkladem pro jiné farmaceutické koncerny k poskytování svých vybraných produktů zdarma nebo za velmi výhodných podmínek zemím třetího světa.

Nobelova cena za objev ivermektinu[editovat | editovat zdroj]

V roce 2015 byli za objev ivermektinu oceněni Nobelovou cenou za fyziologii a lékařství irský biochemik William C. Campbell a japonský biochemik Satoši Ómura.

Použití a indikace[editovat | editovat zdroj]

Ivermektin patří mezi širokospektrá antiparizitika, neboť působí proti řadě hlístic, hmyzu a roztočům. Ivermektin se používá k léčbě parazitárních onemocnění lidí a zvířat, a to ve formě per orální (pasty, tablety), injekční nebo spot on (u zvířat). U lidí je asi nejznámější použití ivermektinu v léčbě říční slepoty či elefantiázy. Naopak není účinný proti motolicím a tasemnicím.[3]

Indikace u lidí[editovat | editovat zdroj]

Do budoucna se zvažuje i použití ivermektinu v boji proti malárii. Ivermektin však nepůsobí proti samotnému původci malárie (Plasmodium), nýbrž proti přenašečikomarům rodu Anopheles. Ivermektin je distrubuován do krve člověka, kde může být přítomen i několik dní. Samičky komárů po napití krve člověka ihned hynou. Použití ivermektinu u lidí tak nechrání před samotnou malárii, hubí však její přenašeče. Tato metoda by mohla být použita cíleně v komunitách s vysokým výskytem malárie vedle běžného použití insekticidů.[5]

U zvířat[editovat | editovat zdroj]

U zvířat je ivermektin dostupný pro celou řadu domácích ale i volně žijících zvířat. Používá se pro masný skot, ovce, koně, prasata, spárkatou zvěř a další druhy zvířat.[2][6][7] Pro přežvýkavce je ivermektin dostupný ve formě injekční, perorální i spot on, existuje celá řada kombinací s jinými antiparazitiky. Pro koně existuje ivermektin jen ve formě perorální. Ivermektin je indikován při parazitózách způsobených škrkavkami, měchovci, filáriemi, tenkohlavci, trichostrongylidy, plicnivkami, strongylidy a dalšími hlísticemi. Terapeuticky se používá též proti vším, všenkám a larvám některých much a svrabu.[8] Naopak nepůsobí nebo je málo účinný proti některým roztočům, blechám, komárům a klíšťatům.[9] U psů a koček je ivermektin také použitelný, nicméně na trhu jsou k dispozici novější příbuzné látky ze skupiny makrocyklických laktonů jako jsou selamektin či moxidektin. V ČR je pro malá zvířata dostupný pouze jako ušní gel pro kočky proti ušnímu svrabu (Otodectes cynotis).[10]

SARS-CoV-2 a jiné viry[editovat | editovat zdroj]

Kromě antiparazitárních účinků ivermektinu byl popsán také jeho antivirový účinek. Mechanismem účinku je inhibice importu virových proteinů do jádra buňky (konkrétně interakce virového integrázového proteinu s α/β1 heterodimerem importinu IMP). Ivermektin má poměrně širokospektrální účinnost proti RNA-virům SIV, dengue (DENV 1-4), viru západonilské horečky, venezuelské encefalitidy koní a nebo viru chřipky.

Australští vědci zjistili, že ivermektin efektivně blokuje také SARS-CoV-2 v kultuře buněk Vero/hSLAM in vitro. U infikovaných buněk, ke kterým byl přidán ivermektin, se během 48 hodin snížil titr viru v supernatantu až o 99,98 %.[11] Výrobce humánního léčiva, firma Merck, vydal dne 4. února 2021 na svém webu prohlášení, ve kterém upozorňuje, že dosud chybí preklinická a klinická data o terapeutickém účinku ivermektinu u pacientů s covid-19, stejně tak nejsou údaje o jeho bezpečnosti nad rámec jeho indikačního užití.[12]

Koncem roku 2020 skupina FLCCC Alliance shromáždila data o účincích ivermektinu při léčbě pacentů s covid-19, která shromáždila v průběhu roku 2020 v řadě států v Jižní Americe, Asii (Uttar Pradesh, Bangladeš, Irák) i některých dalších zemích (Egypt, Makedonie). Z těchto předběžně zveřejněných dat vyplývá, že ivermektin má antivirové a protizánětlivé účinky, snižuje mortalitu pacientů i závažnost onemocnění a lze ho užít i profylakticky.[13] K užití ivermektinu při léčbě covid-19 cituje NIH řadu odborných statí a podporuje další klinické testování.[14]

Kontraindikace, nežádoucí účinky a toxicita[editovat | editovat zdroj]

U lidí[editovat | editovat zdroj]

Ivermektin nesmí být podán těhotným ženám. U kojících žen přestupuje ivermektin do mléka a smí být použit pouze po zvážení terapeutického prospěchu a rizika lékařem. Bezpečnost a účinnost ivermektinu nebyla ověřena u dětí s hmotností do 15 kg. Neměl by být užíván v případě přecitlivělosti na ivermektin či jinou složku léčiva. S opatrností a po zvážení lékařem by měl být užíván u pacientů s nemocemi jater, ledvin, HIV pozitivních a obecně u osob starších 65 let.[9]

U zvířat[editovat | editovat zdroj]

U skotu, ovcí a koz se nesmí ivermektin podávat laktujícím zvířatům, jejichž mléko je určeno pro lidskou spotřebu.[15] Pro ivermektin nebyly zjištěny maximální retenční limity (MRL) pro mléko. Z těchto důvodů je zakázáno jeho použití u veškerého mléčného dobytku. Naopak lze jej podávat u hospodářských zvířat chovaných na maso. Ochranná lhůta na maso je 35 dní.[16]

U psů některých dlouholebých plemen existuje riziko mutace genu MDR1 pro P-glykoprotein, jež může způsobit zvýšenou citlivost na ivermektin a další léčiva ze skupiny makrocyklických laktonů. Pro tyto homozygotní mutantní jedince (MDR1 -/-) jsou všechny makrocyklické laktony neurotoxické a jejich podání je kontraindikováno.[17] Nejčastěji se tato mutace vyskytuje u těchto plemen: krátkosrstá a dlouhosrstá kolie, sheltie, chrt, vipet, bílý švýcarský ovčák, border kolie a další příbuzná plemena. Existuje však možnost každého psa vyšetřit geneticky na přítomnost této mutace a majitel tak může vědět zda lze ivermektin a další ML podat.[18]

Toxicita[editovat | editovat zdroj]

Akutní toxicita byla testována na myších, potkanech, králících, psech a opicích.[15] LD50 pro myš činí 27 mg/kg.[19] FDA-schválená maximální dávka pro člověka je 200 µg/kg a den. Ve studii se 62 pacienty byla 10-násobná denní dávka dobře tolerována bez známek neurotoxicity. Ivermektin podaný s jídlem dosahuje vyšších koncentrací s krevní plasmě.[20]


U myší, potkanů a králíků byl pozorován teratogenní efekt. U psů nebyl teratogenní efekt potvrzen. Nebyl rovněž nikdy prokázán mutagenní účinek či karcinogenní účinek.[19][15]

Ivermektin je toxický pro bezobratlé živočichy a vodní organismy.[19] Jeho aplikace pastevním zvířatům (koně, skot, ovce) má negativní vliv na populace brouků na pastvině.[21]

Rezistence[editovat | editovat zdroj]

Rezistence vůči ivermektinu byla zaznamenána u řady parazitů domácích zvířat. Nejrozšířenější je rezistence na ivermektin u gastrointestinálních (GIT) hlístic ovcí a koz. Ivermektin-rezistentní populace GIT nematodů byly zaznamenány po celém světě.[22][23][24] Velkým problémem je rovněž u koní[25][26] a v menším měřítku se vyskytuje u parazitů skotu[27]. Navíc krom hlístic byla rezistence na ivermektin prokázána u parazitujícího hmyzu a roztočů.[28] Ve srovnání s problémem rezistence u ovcí a koní je výskyt rezistence vůči ivermektinu u lidských parazitů relativně malý. Nicméně existují již důkazy o jeho nižší účinnosti v terapii onchocerkózy v několika zemích Afriky.[29]

Reference[editovat | editovat zdroj]

  1. a b CRUMP, A.; ŌMURA, S. Ivermectin, 'wonder drug' from Japan: the human use perspective. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci.. 2011, roč. 87, čís. 2, s. 13-28. Dostupné online. ISSN 1349-2896. 
  2. a b LAING, Roz; GILLAN, Victoria; DEVANEY, Eileen. Ivermectin – Old Drug, New Tricks?. Trends in Parasitology. 2017-06-01, roč. 33, čís. 6, s. 463–472. PMID: 28285851. Dostupné online [cit. 2021-02-15]. ISSN 1471-4922. DOI:10.1016/j.pt.2017.02.004. PMID 28285851. (English) 
  3. a b c d e f g CAMPBELL, W. C. Ivermectin as an Antiparasitic Agent for Use in Humans. http://dx.doi.org/10.1146/annurev.mi.45.100191.002305 [online]. 2003-11-28 [cit. 2017-05-04]. Dostupné online. DOI:10.1146/annurev.mi.45.100191.002305. (anglicky) 
  4. DEL GIUDICE, Pascal. Ivermectin in scabies. Current Opinion in Infectious Diseases. 2002-04-01, roč. 15, čís. 2, s. 123–126. PMID: 11964911. Dostupné online [cit. 2017-05-04]. ISSN 0951-7375. PMID 11964911. 
  5. ŌMURA, Satoshi; CRUMP, Andy. Ivermectin and malaria control. Malaria Journal. 2017-01-01, roč. 16, s. 172. Dostupné online [cit. 2017-05-04]. ISSN 1475-2875. DOI:10.1186/s12936-017-1825-9. PMID 28438169. 
  6. Macrocyclic Lactones - Pharmacology. Merck Veterinary Manual [online]. [cit. 2021-02-15]. Dostupné online. (anglicky) 
  7. CERMIX 0,15 mg/g perorální prášek pro spárkatou zvěř | BIOPHARM Výzkumný ústav biofarmacie a veterinárních léčiv, a.s.. www.bri.cz [online]. [cit. 2021-02-15]. Dostupné online. 
  8. MCKELLAR, Q. A.; BENCHAOUI, H. A. Avermectins and milbemycins. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 1996-10-01, roč. 19, čís. 5, s. 331–351. Dostupné online [cit. 2017-05-04]. ISSN 1365-2885. DOI:10.1111/j.1365-2885.1996.tb00062.x. (anglicky) 
  9. a b Ivermectin [online]. [cit. 2017-05-04]. Dostupné online. 
  10. Detail VLP. www.uskvbl.cz [online]. [cit. 2021-02-15]. Dostupné online. 
  11. Caly L et al., The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro, Antiviral Research, 3.4.2020, in press
  12. Merck.com [online]. [cit. 2021-02-23]. Dostupné online. (anglicky) 
  13. Pierre Kory et al., Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19, Front. Pharmacol., doi: 10.3389/fphar.2021.643369
  14. NIH Treatment guidlines: Ivermectin, 11.2.2021
  15. a b c COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR VETERINARY USE IVERMECTIN (Modification of Maximum Residue Limits) [online]. EMA, 2004 [cit. 2012-02-13]. Dostupné online. 
  16. Noromectin - FDA prescribing information, side effects and uses. Drugs.com [online]. [cit. 2021-02-13]. Dostupné online. (anglicky) 
  17. GEYER, Joachim; JANKO, Christina. Treatment of MDR1 mutant dogs with macrocyclic lactones. Current Pharmaceutical Biotechnology. 2012-05, roč. 13, čís. 6, s. 969–986. PMID: 22039792 PMCID: PMC3419875. Dostupné online [cit. 2021-02-20]. ISSN 1873-4316. DOI:10.2174/138920112800399301. PMID 22039792. 
  18. DEKEL, Yaron; MACHLUF, Yossy; STOLER, Aviad. Frequency of canine nt230(del4) MDR1 mutation in prone pure breeds, their crosses and mongrels in Israel - insights from a worldwide comparative perspective. BMC veterinary research. 2017-11-13, roč. 13, čís. 1, s. 333. PMID: 29132368 PMCID: PMC5683241. Dostupné online [cit. 2021-02-20]. ISSN 1746-6148. DOI:10.1186/s12917-017-1251-9. PMID 29132368. 
  19. a b c PUBCHEM. Ivermectin. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov [online]. [cit. 2021-02-26]. Dostupné online. (anglicky) 
  20. GUZZO, Cynthia A.; FURTEK, Christine I.; PORRAS, Arturo G. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of escalating high doses of ivermectin in healthy adult subjects. Journal of Clinical Pharmacology. 2002-10, roč. 42, čís. 10, s. 1122–1133. PMID: 12362927. Dostupné online [cit. 2021-02-26]. ISSN 0091-2700. DOI:10.1177/009127002401382731. PMID 12362927. 
  21. HALLEY, B. A.; VANDENHEUVEL, W. J.; WISLOCKI, P. G. Environmental effects of the usage of avermectins in livestock. Veterinary Parasitology. 1993-06, roč. 48, čís. 1-4, s. 109–125. PMID: 8346626. Dostupné online [cit. 2021-02-26]. ISSN 0304-4017. DOI:10.1016/0304-4017(93)90149-h. PMID 8346626. 
  22. PAPADOPOULOS, E.; GALLIDIS, E.; PTOCHOS, S. Anthelmintic resistance in sheep in Europe: A selected review. Veterinary Parasitology. 2012-09-30, roč. 189, čís. 1, s. 85–88. Dostupné online [cit. 2021-02-23]. ISSN 0304-4017. DOI:10.1016/j.vetpar.2012.03.036. (anglicky) 
  23. KOTZE, A. C.; PRICHARD, R. K. Chapter Nine - Anthelmintic Resistance in Haemonchus contortus: History, Mechanisms and Diagnosis. Příprava vydání Robin B. Gasser, Georg Von Samson-Himmelstjerna. Svazek 93. [s.l.]: Academic Press (And Haemonchosis – Past, Present and Future Trends). Dostupné online. S. 397–428. (anglicky) DOI: 10.1016/bs.apar.2016.02.012. 
  24. KAPLAN, Ray M. Drug resistance in nematodes of veterinary importance: a status report. Trends in Parasitology. 2004-10-01, roč. 20, čís. 10, s. 477–481. PMID: 15363441. Dostupné online [cit. 2017-05-04]. ISSN 1471-4922. DOI:10.1016/j.pt.2004.08.001. PMID 15363441. (English) 
  25. GERHARD, Alexander P.; KRÜCKEN, Jürgen; HEITLINGER, Emanuel. The P-glycoprotein repertoire of the equine parasitic nematode Parascaris univalens. Scientific Reports. 2020-08-12, roč. 10, čís. 1, s. 13586. Dostupné online [cit. 2021-02-23]. ISSN 2045-2322. DOI:10.1038/s41598-020-70529-6. (anglicky) 
  26. Importation of macrocyclic lactone resistant cyathostomins on a US thoroughbred farm. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance. 2020-12-01, roč. 14, s. 99–104. Dostupné online [cit. 2021-02-23]. ISSN 2211-3207. DOI:10.1016/j.ijpddr.2020.09.004. (anglicky) 
  27. AVRAMENKO, Russell W.; REDMAN, Elizabeth M.; WINDEYER, Claire. Assessing anthelmintic resistance risk in the post-genomic era: a proof-of-concept study assessing the potential for widespread benzimidazole-resistant gastrointestinal nematodes in North American cattle and bison. Parasitology. 2020/07, roč. 147, čís. 8, s. 897–906. Dostupné online [cit. 2021-02-23]. ISSN 0031-1820. DOI:10.1017/S0031182020000426. (anglicky) 
  28. KAPLAN, Adrian J. Wolstenholme and Ray M. Resistance to Macrocyclic Lactones. Current Pharmaceutical Biotechnology [online]. 2012-05-01 [cit. 2021-02-23]. Dostupné online. (anglicky) 
  29. CUPP, Ed W.; MACKENZIE, Charles D.; UNNASCH, Thomas R. Importance of ivermectin to human onchocerciasis: past, present, and the future. Research and Reports in Tropical Medicine. 2011, roč. 2, s. 81–92. PMID: 30881181 PMCID: PMC6415580. Dostupné online [cit. 2021-02-23]. ISSN 1179-7282. DOI:10.2147/RRTM.S19477. PMID 30881181. 

Externí odkazy[editovat | editovat zdroj]

Star of life2.svg

Wikipedie neručí za správnost lékařských informací v tomto článku. V případě potřeby vyhledejte lékaře!
Přečtěte si prosím pokyny pro využití článků o zdravotnictví.