Cikutoxin

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Cikutoxin
Strukturní vzorec
Strukturní vzorec
Model molekuly
Model molekuly
Obecné
Systematický název(8E,10E,12E,14R)-heptadeka-8,10,12-trien-4,6-diyn-1,14-diol
Anglický názevcicutoxin
Sumární vzorecC17H22O2
Identifikace
Registrační číslo CAS505-75-9
PubChem(8E,10E,12E,14R)-Heptadeca-8,10,12-triene-4,6-diyne-1,14-diol
ChEBI3695
SMILESCCC[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C\C#CC#CCCCO
InChI1S/C17H22O2/c1-2-14-17(19)15-12-10-8-6-4-3-5-7-9-11-13-16-18/h4,6,8,10,12,15,17-19H,2,11,13-14,16H2,1H3/b6-4+,10-8+,15-12+/t17-/m1/s1
Vlastnosti
Molární hmotnost258,36 g/mol
Teplota tání54 °C (327 K) (enantiomerně čistý)
67 °C (340 K) (racemický)
Teplota varu467,2 °C (740,4 K)
Není-li uvedeno jinak, jsou použity
jednotky SI a STP (25 °C, 100 kPa).
Některá data mohou pocházet z datové položky.

Cikutoxin (anglicky cicutoxin) je organická sloučenina vyskytující se v několika rostlinách z čeledi miříkovitých, jako jsou zástupci rodu rozpuk (Cicuta) a haluchy (Oenanthe), například Oenanthe crocata.[1] Sloučenina patří mezi polyeny, polyyny i alkoholy a je strukturním izomerem enanthotoxinu.

Smrt při otravě cicutocinem nastává v důsledku respiračního selhání způsobeného poškozením centrální nervové soustavy.[2] Jedná se o nekompetitivního antagonistu receptoru kyseliny gama-aminomáselné. U lidí vyvolává nevolnost, zvracení a bolest břicha (příznaky zpravidla nastupují do hodiny od pozření), třes a záchvaty.[1] LD50 u myší (při nitrožilním podání) je kolem 9 mg/kg.[3]

Historie[editovat | editovat zdroj]

V roce 1679 vydal Johann Jakob Wepfer knihu Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata,[4] která mimo jiné obsahuje nejstarší známý popis toxicity rozpuků.[5]

Název cikutoxin zavedl R. Boehm v roce 1876 pro látku získanou z rozpuku jízlivého (Cicuta virosa),[6] který také z Oenanthe crocata získal izomerní toxin nazvaný enanthotoxin.[5] V roce 1911 byl vydán článek popisující 27 případů otravy cikutoxinem, z nichž bylo 21 smrtelných,[7][8] V jednom z případů členové pětičlenné rodiny používali výtažky z rozpuků k povrchové léčbě svědění, přičemž došlo k úmrtí dvou dětí, a zjistilo se tak, že cikutoxin může být absorbován přes kůži.[7][5] Článek z roku 1962 popisoval 78 případů (z nich bylo smrtelných 33)[1][9]:

  • Dítě používalo kořen rostliny jako hračku a zemřelo na otravu cikutoxinem.[10][11]
  • V roce 2001 zemřel 14letý chlapec 20 hodin po konzumaci 'divoké mrkve'.[12]
  • V roce 1992 hledali dva bratři ženšen a našli rozpuk. Jeden z nich pozřel tři kousky rostliny a druhý jeden kousek. První z nich zemřel po třech hodinách, zatímco druhý se, po záchvatech a deliriu, plně zotavil.[10]

Cikutoxin obsahují všechny druhy rozpuků, rostlin vyskytujících se v bažinatých a vlhkých Severní Ameriky a Evropy. Mohou být zaměněny za jedlé rostliny, jako je pastinák.[10] Cikutoxin se nachází ve všech částech rostlin, přičemž největší koncentrace bývají v kořenech[1] a v rámci roku jsou rostliny nejnebezpečnější na jaře;[8] – pro dospělého člověka mohou být smrtelné i 2–3 cm kořenů.[10][13]

Toxicita rostlin závisí na řadě vlivů, jako jsou roční období, teplota, místo růstu a vlastnosti půdy. Kořeny zůstávají toxickými i po usušení.[8]

Rostliny obsahující cikutoxin[editovat | editovat zdroj]

Rozpuk jízlivý (Cicuta virosa)

Cikutoxin je obsažen v pěti druzích rostlin z čeledi miříkovitých, z nichž čtyři patří do rodu rozpuk (Cicuta)[14] a jeden do rodu halucha (Oenanthe): C. bulbifera, C. douglasii, C. maculata, rozpuk jízlivý (C. virosa)[15][16][17] a Oenanthe crocata.[1]

Cikutoxin se, společně s dalšími 17uhlíkatými polyyny, jako jsou isocikutoxin (strukturní izomer cikutoxinu) a enanthotoxin (geometrický izomer cikutoxinu). V rozpucích se vytváří také řada kongenerů cikutoxinu, například virol A a virol C.[2]

Chemické vlastnosti[editovat | editovat zdroj]

První izolace čistého cikutoxinu, v podobě žluté olejovité kapaliny, byla provedena v roce 1915.[6][18][19] Teprve v roce 1953 se ale podařilo najít jeho plnou strukturu, souhrnný vzorec C17H22O2 a to, že jde o alifatický nenasycený alkohol obsahující konjugovaný systém dvou trojných a tří dvojných vazeb a dvě hydroxylové skupiny.[20] První umělá syntéza byla provedena v roce 1955.[21]; přestože celková výtěžnost činila jen 4 % a produkt vznikal jako racemická směs, tak byla syntéza popisována jako „významný úspěch“.[2] Konfigurace přírodního cikutoxinu byla určena v roce 1999, kdy se zjistilo, že jde o (R)-(−)-cikutoxin, systematicky pojmenovatelný (8E,10E,12E,14R)-heptadeka-8,10,12-trien-4,6-diyn-1,14-diol.[22]

Cikutoxin se rozkládá při vystavení vzduchu, světlu, nebo vyšším teplotám, takže se s ním obtížně pracuje.[19]

Cikutoxin má dlouhý uhlíkový řetězec a malý počet hydrofilních substituentů, v důsledku čehož je celá molekula hydrofobní; hydrofobní molekuly mohou pronikat skrz kůži. Bylo prokázáno pronikání cikutoxinu přes kůži žab[23] a na základě zkušeností rodiny, která používala rozpuk na léčbu svědění[7] je známo, že prochází i lidskou kůží.[5]

Příprava[editovat | editovat zdroj]

První totální syntéza racemického cikutoxinu byla popsána v roce 1955, přičemž se zjistilo, že je tato směs asi dvakrát aktivnější než přírodní enantiomer.[21] Syntézu přírodního enantiomeru , (R)-(–)-cikutoxinu, se podařilo provést v roce 1999, přičemž byly jako výchozí látky použity: (R)-(–)-1-hexyn-3-ol (8), 1,4-dijod-buta-1,3-dien (9) a hepta-4,6-diyn-1-ol chráněný tetrahydropyranovou skupinou (6).[2] (R)-(–)-1-hexyn-3-ol (8) byl již znám; získat jej lze Coreyovou-Itsunovou redukcí hex-1-yn-3-onu. 1,4-dijod-buta-1,3-dien (9) se dá vytvořit dimerizací acetylenu a přidáním jodu za přítomnosti platiničitého katalyzátoru a jodidu sodného. Dobře známou látkou je také poslední složka, hepta-4,6-diyn-1-ol chráněný tetrahydropyranem.

Prvním krokem je Sonogaširova reakce sloučenin 8 a 9, kterou vzniká dienynol (10) s výtěžností 63 %. Druhý krok spočívá v párovací reakci katalyzované palladiem, kdy se spojením sloučenin 6 a 10 vytváří 17uhlíkový řetězec (11), s výtěžností 74 %. Molekula 11 má již stereocentrum ve správné poloze a zbývá jen několik úprav struktury. Ve třetím kroku se redukuje trojná vazba u C5 sloučeniny 11 pomocí bis(2-methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného. Posledním krokem je odstranění tetrahydropyranové chránicí skupiny, po němž se na kyslík naváže atom vodíku a vznikne (R)-(–)-cikutoxin. Celková výtěžnost činí 18 %.[2]

Biochemie[editovat | editovat zdroj]

Cikutoxin interaguje s GABAA receptory a blokuje draslíkové kanály v T lymfocytech. K podobnému jevu dochází v neuronech, což vyvolává neurotoxicitu.[24]

Mechanismus účinku[editovat | editovat zdroj]

Přesný mechanismus účinku cikutoxinu není kvůli jeho nestabilitě znám, ale existují studie, ze kterých vyplývají některé jeho parametry.[25]

Cikutoxin je nekompetitivním antagonistou receptoru kyseliny gamaaminomáselné. Kyselina máselná se obvykle váže na beta domény GABAA receptorů a aktivuje je, čímž vytváří tok chloridových iontů přes membránu. Cikutoxin se váže na stejné místo, čímž zabraňuje aktivaci receptoru. Pór receptoru se tak neotevírá a chloridové ionty nemohou procházet přes membránu. Nemožnost toků chloridů přes membránu způsobuje trvalou depolarizaci a nadměrnou aktivitu v buňkách, která vyvolává záchvaty.[26]

Existují i studie naznačující, že cikutoxin prodlužuje dobu repolarizace neutronů, přičemž tento účinek je závislý na dávce. Při koncentraci 100 µmol l−1 může být prodloužení až šestinásobné. Prodloužené akční potenciály mohou způsobovat vyšší excitační aktivitu.[26]

Cikutoxin také blokuje draslíkové kanály T-lymfocytů.[27] Toxin inhibuje proliferaci lymfocytů, což má využití při výzkumu léčby leukémie.

Metabolismus[editovat | editovat zdroj]

Způsob, kterým se tělo zbavuje cikutoxinu není znám. Předpokládá se, že jeho biologický poločas je dlouhý, protože pacient, který se po otravě touto látkou dostal do nemocnice, vykazoval potíže i po dvou dnech od propuštění.[23] Je popsán i případ, kdy se ovce otrávená cikutoxinem plně zotavila po sedmi dnech.[26]

Průběh otravy[editovat | editovat zdroj]

Příznaky[editovat | editovat zdroj]

První příznaky otravy cikutoxinem se projevují 15–60 minut po požití zvracením, křečemi, rozšířenými zorničkami, sliněním a nadměrným pocením, přičemž může dojít ke kómatu. Dalšími zaznamenanými příznaky jsou cyanóza, amnézie, ztráta svalových reflexů, metabolická acidóza a poruchy oběhové a nervové soustavy, jež se projevují křečemi a nadměrnou nebo nedostatečnou činností srdce.[24][25][27] Nadměrná aktivita nervové soustavy může způsobit respirační selhání, po němž často následuje dušení, které je nejčastější příčinou úmrtí; může se objevit i dehydratace v důsledku zvracení. Při neléčených otravách může být smrt způsobena i selháním ledvin.[20]

Léčba[editovat | editovat zdroj]

Následky otravy cikutoxinem mohou zasahovat trávicí nebo oběhovou soustavu. Protože není znám protijed, tak je léčba pouze symptomatická; pravděpodobnost přežití ale může výrazně zvýšit podpůrná léčba.[20]

Při léčení se používá například aktivní uhlí, které omezuje vstřebávání jedu a brání tak dušení, rehydratace za účelem nahrazení ztráty vody zvracením a podávání benzodiazepinů, které posilují vázání kyseliny gamaaminomáselné na GABAA receptor[28][29] a/nebo barbiturátů, které potlačují záchvaty.[1]

Většina otrav cikutoxinem je způsobena náhodnou konzumací, protože kořeny rozpuků jsou podobné jako u celeru a pastináku. I malé kousky kořene mohou způsobit smrtelnou otravu.

Lékařská využití[editovat | editovat zdroj]

Cikutoxin účinkuje proti leukémii[19] tím, že omezuje proliferaci lymfocytů.[27] Působí také protinádorově.[19]

Odkazy[editovat | editovat zdroj]

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Cicutoxin na anglické Wikipedii.

  1. ↑ a b c d e f Leo J. Schep; Robin J. Slaughter; Gordon Becket; D. Michael G. Beasley. Poisoning due to Water Hemlock. Clinical Toxicology. 2009, s. 270–278. DOI 10.1080/15563650902904332. PMID 19514873. 
  2. ↑ a b c d e Benjamin W. Gung; Ann O. Omollo. A Concise Synthesis of R-(–)-Cicutoxin, a Natural 17-Carbon Polyenyne. European Journal of Organic Chemistry. 2009, s. 1136–1138. DOI 10.1002/ejoc.200801172. PMID 24273444. 
  3. ↑ Michael Wink; Ben-Erik Van Wyk. Mind-Altering and Poisonous Plants of the World. [s.l.]: Timber Press, 2008. ISBN 9780881929522. S. 87. 
  4. ↑ Johann Jakob Wepfer. Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata. [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. (latinsky) 
  5. ↑ a b c d Donald G. Barceloux. Medical Toxicology of Natural Substances: Foods, Fungi, Medicinal Herbs, Plants, and Venomous Animals. [s.l.]: John Wiley & Sons, 2008. ISBN 9780471727613. Kapitola Water Hemlock and Water Dropwort, s. 821–825. 
  6. ↑ a b R. Boehm. Ueber den giftigen Bestandtheil des Wasserschierlings (Cicuta virosa) und seine Wirkungen; ein Beitrag zur Kenntniss der Krampfgifte. Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 1876, s. 279–310. Dostupné online. DOI 10.1007/BF01976919. 
  7. ↑ a b c An Fin Egdahl. A Case of Poisoning due to Eating Poison Hemlock (Cicuta Maculata) with a Review of Reported Cases. Archives of Internal Medicine. 1911, s. 348–356. Dostupné online. DOI 10.1001/archinte.1911.00060030061002. 
  8. ↑ a b c A. N. P. van Heijst; S. A. Pikaar; R. G. van Kesteren; J. M. C. Douze. Een vergiftiging door de waterscheerling (Cicuta virosa). Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 1983, s. 2411–2413. Dostupné online. PMID 6664385. 
  9. ↑ Cicutoxin [online]. United States National Institutes of Health, 2006-12-20 [cit. 2018-07-21]. Dostupné online. 
  10. ↑ a b c d K. Sweeney; K. F. Gensheimer; J. Knowlton-Field; R. A. Smith. Water Hemlock Poisoning—Maine, 1992. Morbidity and Mortality Weekly Report. 1994-04-08, s. 229–231. Dostupné online. PMID 8145712. 
  11. ↑ Lewis R. Goldfrank. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. New York: McGraw-Hill Medical, 2002. ISBN 9780071360012. 
  12. ↑ K. B. Heath. A Fatal Case of Apparent Water Hemlock Poisoning. Veterinary and Human Toxicology. 2001, s. 35–36. PMID 11205076. 
  13. ↑ J. M. Kingsbury. Poisonous Plants of the United States and Canada. [s.l.]: Prentice Hall, 1964. Dostupné online. S. 372. 
  14. ↑ Umberto Quattrocchi. CRC World Dictionary of Medicinal and Poisonous Plants: Common Names, Scientific Names, Eponyms, Synonyms, and Etymology. [s.l.]: CRC Press, 2016. ISBN 9781482250640. Kapitola Cicuta L. Apiaceae (Umbelliferae), s. 948–949. 
  15. ↑ PATOČKA, Jiří. Jedovaté polyacetylenické alkoholy rozpuku jízlivého. toxicology.cz [online]. 2008-08-22 [cit. 2023-06-10]. Dostupné online. 
  16. ↑ LAPČÍK, Oldřich. Polyacetyleny. Časopis Vesmír [online]. 2010-04-06 [cit. 2023-06-10]. Dostupné online. 
  17. ↑ Gerald A. Mulligan. The genus Cicuta in North America. Canadian Journal of Botany. 1980, s. 1755–1767. DOI 10.1139/b80-204. 
  18. ↑ C. A. Jacobson. Cicutoxin: The Poisonous Principle in Water Hemlock (Cicuta). Journal of the American Chemical Society. 1915, s. 916–934. Dostupné online. DOI 10.1021/ja02169a021. 
  19. ↑ a b c d Takao Konoshima; Kuo-Hsiung Lee. Antitumor Agents, 85. Cicutoxin, an Antileukemic Principle from Cicuta Maculata, and the Cytotoxicity of the Related Derivatives. Journal of Natural Products. 1986, s. 1117–1121. DOI 10.1021/np50048a028. PMID 3572419. 
  20. ↑ a b c E. F. L. J. Anet; B. Lythgoe; M. H. Silk; S. Trippett. Oenanthotoxin and Cicutoxin. Isolation and Structures. Journal of the Chemical Society. 1953, s. 309–322. DOI 10.1039/JR9530000309. 
  21. ↑ a b B. E. Hill; B. Lythgoe; S. Mirvish; S. Trippett. Oenanthotoxin and Cicutoxin. Part II. The Synthesis of (±)-Cicutoxin and of Oenanthetol. Journal of the Chemical Society. 1955, s. 1770–1775. DOI 10.1039/JR9550001770. 
  22. ↑ Tomihisa Ohta; Koji Uwai; Rikako Kikuchi; Shigeo Nozoe; Yoshiteru Oshima; Kenrou Sasaki; Fumihiko Yoshizaki. Absolute stereochemistry of cicutoxin and related toxic polyacetylenic alcohols from Cicuta virosa. Tetrahedron. 1999, s. 12087-12098. DOI 10.1016/S0040-4020(99)00706-1. 
  23. ↑ a b Dennis Landers; Kurt Seppi; Wayne Blauer. Seizures and Death on a White River Float Trip: Report of Water Hemlock Poisoning. Western Journal of Medicine. 1985, s. 637–640. PMID 4013278. 
  24. ↑ a b Louis J. Casarett; Curtis D. Klaassen; John Doull. Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. New York: McGraw-Hill Medical, 2001. Dostupné online. ISBN 9780071347211. S. 971. 
  25. ↑ a b Koji Uwai, Katsuyo Ohashi, Yoshiaki Takaya, Tomihisa Ohta, Takeshi Tadano, Kensuke Kisara, Koichi Shibusawa, Ryoji Sakakibara, Yoshiteru Oshima. Exploring the Structural Basis of Neurotoxicity in C17-Polyacetylenes Isolated from Water Hemlock. Journal of Medicinal Chemistry. 2000, s. 4508–4515. DOI 10.1021/jm000185k. PMID 11087575. 
  26. ↑ a b c Kip E. Panter; Dale C. Baker; Phil O. Kechele. Water Hemlock (Cicuta Douglasii) Toxiceses in Sheep: Pathologic Description and Prevention of Lesions and Death. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation. 1996, s. 474–480. DOI 10.1177/104063879600800413. PMID 8953535. 
  27. ↑ a b c STRAUSS, Ulf; WITTSTOCK, Ute; SCHUBERT, Rudolf; TEUSCHER, Eberhard; JUNG, Stefan; MIX, Eilhard. Cicutoxin from Cicuta virosa—A New and Potent Potassium Channel Blocker in T lymphocytes. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1996, s. 332–336. DOI 10.1006/bbrc.1996.0233. PMID 8604987. 
  28. ↑ Richard W. Olsen; Heinrich Betz. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. Příprava vydání George J. Siegel, R. Wayne Albers, Scott T. Brady, Donald L. Price. [s.l.]: Elsevier, 2005. ISBN 9780080472072. Kapitola GABA and Glycine, s. 291–302. 
  29. ↑ Rudolph Uwe; Hanns Möhler. GABA-based Therapeutic Approaches: GABAA Receptor Subtype Functions. Current Opinion in Pharmacology. 2006, s. 18–23. DOI 10.1016/j.coph.2005.10.003. PMID 16376150. 

Literatura[editovat | editovat zdroj]

  • E. Anet; B. LYTHGOE; M. H. SILK; S. TRIPPETT. The Chemistry of Oenanthotoxin and Cicutoxin. Chemistry & Industry. 1952, s. 757–758. 
  • O. H. Knutsen; P. PASZKOWSKI. New aspects in the treatment of water hemlock poisoning. Clinical Toxicology. 1984, s. 157–166. DOI 10.3109/15563658408992551. PMID 6502788. 

Externí odkazy[editovat | editovat zdroj]

Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Cikutoxin&oldid=23497675“