Biologická léčba nádorových onemocnění

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na: Navigace, Hledání

Biologickou léčbou nádorových onemocnění nazýváme takový způsob léčby, který k odstranění nádorů využívá prvky a procesy imunitního systému zasaženého organismu. K takové léčbě řadíme například aktivní imunizaci proti nádorovým buňkám pomocí speciálního očkování, kdy jsou vlastní leukocyty nemocného obohaceny o rozpoznávací systém (antigen a jeho receptor), který je typický pro daný nádor. Na obdobném principů funguje aktivace výkonných imunocytů (NK buňky, cytotoxické T-lymfocyty (CTL), LAK buňky (Lymphokine Activated killer cell), dendritické buňky aj.), a to buď pomocí cytokinů (např. různé interferony), nebo odběrem těchto imunocytů, jejich následným propojením s protilátkou proti antigenu nádoru, a vrácením za účelem jejich boje proti nádoru. Rozšířením takové imunoterapie je obohacení těchto specifických monoklonálních protilátek buď o chemoterapeutické (cytostatické) léčivo, nebo radioaktivní izotop. Po podání takto obohacených protilátek dojde k tomu, že protilátky "vyhledají" nádorovou tkáň a zároveň k ní "přinesou" příslušné protinádorové léčivo.

Základní úvaha[editovat | editovat zdroj]

Správná funkce imunitního systému je založena na rozlišování vlastního od cizího, takže by měla být identifikována a zlikvidována i nádorová buňka. Problém spočívá v tom, že nádorová buňka je zmutovanou variantou vlastních buněk, takže případné antigeny nebo MHC glykoproteiny, které slouží k rozlišení mezi vlastním a cizím bývají "nedostatečně silné" k automatickému rozpoznávání a zachycení imunitním systémem organismu. Přesto určité antigenní rozdíly u nádorových buněk existují, což umožňuje "natrénovat" vybrané imunocyty k rozpoznávání těchto změn a pomocí sériových a paralelních kaskád, které jsou pro imunitní systém typické (viz např. komplement), zahájit proces odstraňování těchto nádorových buněk.

Jak bylo výše naznačeno, mnoho druhů nádorových buněk produkuje antigeny, které jsou buď atypické pro daný typ buňky a/nebo místo či období výskytu. Mezi takové antigeny mj. patří glykosfingolipid GD2, tedy disialogangliosid, který vylučují na povrch vnější membrány pouze neuronální buňky. Před nežádoucím zásahem imunitního systému jsou tyto buňky chráněny hematoencefalickou bariérou. Tento antigen GD2 však rovněž vylučují mnohé nádory, jako např. neuroblastom, meduloblastom, astrocytom, melanom, malobuněčný nádor plic, osteosarkom či některé sarkomy měkkých tkání. Takže, GD2 může sloužit jako vhodný "naváděcí" antigen pro "trénink" imunitního systému. Jiné antigeny se typicky vyskytují pouze během embryogeneze (onkofetální antigeny) a pak zanikají, proto je jejich výskyt na nádorech vhodným terčem pro cílenou imunoterapii.

Jako vhodné antigeny mohou sloužit také některé růstové receptory, které se na normálních buňkách vyskytují vzácně či vůbec. Jde o receptory, jejichž aktivace spouští signální proces dovnitř buňky, který je ve svém výsledku zodpovědný za neregulovaný růst a dělení buňky. Jako příklad může posloužit CD340 resp. ErbB2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), což je receptor vyskytující se na povrchu nádorových buněk rakoviny prsu.

Určitou zajímavostí je, že některá imunoterapeutická léčiva nádorů mohou reaktivovat latentní tuberkulózu, což musí být vždy před jejich nasazením zváženo.[1][2]

Léčba nádorů založená na buněčné imunitě[editovat | editovat zdroj]

Tento druh imunoterapie byl poprvé představen Rosenbergovou výzkumnou skupinou z Amerického národního úřadu zdraví (National Institutes of Health) a je uplatňován jak ve výzkumu, tak v praxi v mnoha zemích po celém světě. Základem je postup, kdy jsou izolovány imunocyty, a to buď přímo od nemocného nebo od dárců (tedy autologní vs. allogenní postup), které jsou následně obohaceny a pomocí transfuze vráceny (či jen aplikovány) pacientovi. Obohacené imunocyty vykazují vysokou cytotoxicitu vůči příslušným nádorovým buňkám, čímž je pomáhají odstraňovat. Klinické využití tohoto postupu se stalo již rutinou v japonských onkologických pracovištích, přičemž autologní varianta postupu zahrnující NK buňky a cytotoxické T lymfocyty (CTL) je využívána v dalších asijských zemích.[3] V Dánsku je v první fázi klinických zkoušek metoda ALECSAT. Jde o metodu, která je odvozena od původní Rosenbergových teoretických i praktických předpokladů.[4]

Protinádorová vakcinace[editovat | editovat zdroj]

Jde o druh léčby nádorů založené na buněčné imunitě, založený na tom, že nádorový antigen je specifickým složkám imunitního systému představen pomocí buněk prezentujících antigen (APC), které slouží k aktivizaci T lymfocytů, které jsou schopny zajistit léčebnou odezvu vůči příslušným nádorovým buňkám. Pokud totiž makrofág či dendritická buňka (typické APC), které patří k typickým buněčným představitelům vrozené imunity, zachytí cizorodou látku, vystaví její antigen na svůj povrch, čímž umožní T-lymfocytům připravit specifickou odezvu.

Příkladem konkrétní aplikace výše popsané léčebné imunizace je vakcína Sipuleucel-T (APC8015, obchodní název Provenge), která pomáhá zničit rakovinu prostaty tím, že od pacienta odebrané dendritické buňky neboli APC (antigen prezentující buňky – antigen-presenting cells) jsou obohaceny o bílkovinu (PA2024), která k odebraným dendritickým buňkám připojí antigen kyselé prostatické fosfatázy plus faktor stimulující vytváření granulocytových a makrofágových kolonií (GM-CSF – granulocyte-macrophage colony stimulating factor). Obohacení o antigen pomáhá identifikovat nádorové buňky prostaty, protože zmiňovanou kyselou fosfatázu tyto nádorové buňky obsahují až z 95 %. GM-CSF hraje signalizační roli pro aktivaci výkonných (bojových) buněk (granulocyty, makrofágy) proti příslušným nádorovým buňkám, jinak řečeno ulehčuje (stimuluje) vyzrávání imunokompetentních buněk určených pro boj s nádorovou tkání.[5]

Léčba monoklonálními protilátkami[editovat | editovat zdroj]

Protilátky jsou klíčovou součástí adaptivní (specifické, paměťové) imunitní odpovědi organismu na určitý antigen. Hrají základní úlohu jak v rozpoznávání (nalezení), tak v zneškodňování cizorodých látek. Širší léčebné využití protilátek v léčbě nádorových onemocnění přinesl objev technologie pro vytváření monoklonálních protilátek (monoclonal antibodies – mAbs). Pomocí této technologie lze vytvořit potřebné množství protilátek proti konkrétním nositelům antigenů, tedy nejen proti bakteriím, virům, ale i proti nádorovým buňkám. V onkologické léčbě se využívají dva typy monoklonálních protilátek:

• Neobohacené protilátky (naked mAbs) nenesou žádnou farmakologickou či radiační příměs. V současnosti jsou nejčastěji používány.

• Obohacené protilátky nebo protilátky s připojeným farmakologickým či radiačním agens (Conjugated mAbs nebo také tagged, labeled, loaded mAbs).

Obohacené protilátky se dělí podle svého nosiče buď na:

• monoklonální protilátky s připojenou radioaktivní látkou (Radiolabeled mAbs), přičemž léčba těmito protilátkami je klíčovým prvkem tzv. radioimunoterapie (RIT).

• monoklonální protilátky s připojeným chemoterapeutikem resp. cytostatikem (Chemolabeled mAbs).

• monoklonální protilátky spojené s buněčným jedem. V takovém případě mluvíme o imunotoxinech.

Několik terapeutických monoklonálních protilátek již bylo schváleno pro léčebné užití Americkým národním úřadem pro léčiva a potraviny (U.S. Food and Drug Administration – FDA). Jejich přehled je uveden v následující tabulce.

Nádorová imunoterapie: monoklonální protilátky[6]
protilátka obchodní název rok schválení typ zacílení indikace registrace v ČR
Alemtuzumab Campath 2001 humanizovaný CD52 chronická lymfatická leukémie ano
Bevacizumab Avastin 2004 humanizovaný růstový faktor vaskulárního endotelia kolorektální karcinom ano
Brentuximab vedotin Adcetris 2011 hybrid (lidský/myší) CD30 Hodgkinův lymfom, anaplastický velkobuněčný lymfom ano
Cetuximab Erbitux 2004 hybrid (lidský/myší) receptor epidermálního růstového faktoru kolorektální karcinom ano
Gemtuzumab ozogamicin Mylotarg (stažen z trhu) 2000 humanizovaný CD33 akutní myeloidní leukémie (spolu s kalicheamicinem) ne
Ibritumomab tiuxetan Zevalin 2002 myší CD20 non-Hodgkinův lymfom (spolu s yttriem-90 nebo indiem-111) ano
Ipilimumab Yervoy 2011 humanizovaný CTLA4 metastázující melanom ano
Nimotuzumab Theraloc 2014 hybrid receptor epidermálního růstového faktoru gliomy, nádory dlaždicobuněčného původu ne
Ofatumumab Arzerra 2009 humanizovaný CD20 chronická myelomonocytická leukémie ano
Panitumumab Vectibix 2006 čistě lidský receptor epidermálního růstového faktoru kolorektální karcinom ano
Rituximab Rituxan, Mabthera 1997 hybrid (lidský/myší) CD20 non-Hodgkinův lymfom ano
Trastuzumab Herceptin 1998 humanizovaný ErbB2 rakovina prsu ano

Alemtuzumab[editovat | editovat zdroj]

Alemtuzumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti antigenu CD52. Její hlavní indikací je chronická lymfatická leukémie (CLL), což je nejčastější druh leukémie v západních zemích.[7] Funkce samotných receptorů CD52 je neznámá, nicméně se nachází na 95 % lymfocytů a monocytů kolujících v periferní krvi. Po navázání protilátky alemtuzumab na CD52 dojde k cytotoxické reakci zajišťované komplementem. Terapie alemtuzumabem je na hematoonkologických pracovištích indikována rovněž v případě tzv. T-prolymfotické leukémie (TPPL), což je druh leukémie, pro který zatím chybí protokolární léčebné standardy. Jedná se o velmi agresivní krevní nádorové onemocnění, jehož medián přežití je 7.5 měsíce.[8]

Bevacizumab[editovat | editovat zdroj]

Bevacizumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka, která se váže na růstový faktor vaskulárního endotelu – A (vascular endothelial growth factor — VEGF-A), což je jeden z faktorů, který povzbuzuje růst vnitřní pokrývky cév (viz endotel). Tyto receptory růstového faktoru VEGF-A se vyskytují na vybraných nádorech, přičemž jejich funkce je spojena s angiogenezí, tedy povzbuzováním růstu cévních kapilár z okolí nádorů ve směru k němu a dovnitř. Jde o proces, který zajišťuje nádoru výživu pro jeho růst. Navázáním protilátky dojde k deaktivaci těchto receptorů, a tím i k omezení nové tvorby vyživovacích cév nádoru. Prvotní určení (primární indikace) Bevacizumabu je léčba nádorů střevního traktu, ale v rámci menších klinických studií byl rovněž podáván pacientům s jinými typy rakoviny, zejména se jednalo o nádory ledvin. Léčebné zkoušky bavacizumabu v rámci jeho primární indikace ukázaly, že statisticky významně prodlužuje dobu přežití pacientů a zároveň v kombinaci s jinými cytostatiky (irinotecan, fluorouracil, leucovorin) urychluje léčbu kolorektálního karcinomu.[9]

Brentuximab vedotin[editovat | editovat zdroj]

Brentuximab vedotin je řazen do druhé generace hybridních protilátek proti imunoglobulinu IgG1. Je svázán (konjugován) s chemoterapeutikem monometylem auristatinu E, které zabraňuje dělení buněk tím, že zamezuje polymerizaci tubulinu. Tím dochází k narušení struktury buněčných mikrotubulů. Brentuximab se váže na membránovou bílkovinu CD30, která je zmnožena u patologicky pozměněných lymfocytů u Hodgkinova lymfomu nebo u tzv. anaplastického velkobuněčného lymfomu.[10][11]

Cetuximab[editovat | editovat zdroj]

Cetuximab je hybridní (myší/lidská) monoklonální protilátka, která je protilátkou proti antigenu EGFR, což je receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor — EGFR). Navázánim na tento receptor dojde k deaktivaci signálních kaskád, které zapřičiňují růstový proces. Primární indikací je kolorektální karcinom. Byl rovněž zkoušen u jiných malignit, jako např. malobuněčného nádoru plic a nádorů hlavy i krku. Jako samostatně podávané léčivo (monoterapie) bylo účinné u 10.8 % pacientů s metastázami rakoviny tlustého střeva, a to s nadprodukcí EGFR.[6] Mezi další inhibitory EGFR, které jsou v první fázi klinických zkoušek patří: ABX-EGF, hR3 a EMD 72000.

Gemtuzumab ozogamicin[editovat | editovat zdroj]

Gemtuzumab ozogamicin patří do kategorie protilátek obohacovaných o chemoterapeutikum (kalicheamicin). Byl protilátkou proti CD33. Vzhledem k výskytu závažných vedlejších účinků, které vyvolaly odborné diskuze, nařídil příslušný americký dozorový orgán (FDA) další testy 3. fáze schvalování, které mohou probíhat i po vlastním schválení léčiva v případech, kdy se dané léčivo vzhledem ke své indikaci zapojuje do kombinací s ostatními léčivy. V této následné třetí fázi Gemtuzumab neprokázal přínos oproti alternativním léčebným postupům, a pokud byl užit v kombinaci, přispěl statisticky významně k celkové toxicitě léčby (úmrtnost při kombinaci preparátů bez Gentuzumabu byla 1,4% proti 5,7% při jeho zapojení do kombinace). Z těchto důvodů nedoporučil Americký národní úřad pro léky a potraviny pokračování registrace a následně byl stažen z trhu.[12][13][14]

Jeho primární indikací byla akutní myeloidní leukémie (AML).[15]

Ipilimumab[editovat | editovat zdroj]

Ipilimumab (Yervoy) je lidská IgG1 protilátka, která se váže na membránový protein CTLA4 - cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. Protože nádorové buňky vykazují na svém povrchu specifické antigeny, stávají se "viditelnými" pro imunitní systém. Jednou z aktivních nebo výkonných složek imunity jsou tzv. cytotoxické T-lymfocyty (CTL), které mají schopnost nádorovou buňku zničit. Aby byly tyto buňky aktivovány potřebují dva signály: 1) rozpoznání cizorodého identifikátoru buňky (tzv. MHC komplex - major histocompatibility complex) a 2) navázání proteinu CD28, který je umístěn na T-lymfocytu spolu s CD80 a CD86, které jsou umístěny obvykle na dendritické buňce, která plní roli tzv. buňky prezentující antigen. CTLA 4 nebo také CD152 je membránový protein, který se vyskytuje na tzv. pomocných T-lymfocytech či tzv. T-helper buňkách. Jde o lymfocyty, které mají ve vztahu k výkonným složkám imunity (nejen k cytotoxickým T-lymfocytům) regulační vztah, tedy buď danou imunitní odpověď posilují či oslabují. CTLA 4 je antagonistou výše uvedených receptorů CD80 a CD86, které jsou nutné k řádné aktivaci cytotoxické imunitní odpovědi, zprostředkované T-lymfocyty (CTL). CTLA4 tedy oslabují imunitní odpověď, což je důležité, protože za normálních okolností by byla neregulovaná cytotoxická imunitní odpověď devastující pro normální zdravou tkáň. Jak ale bylo napsáno výše, přirozená protinádorová imunitní odpověď má přirozeně inhibovaný (slabší) charakter, proto se jeví jako terapeuticky vhodné u určitých nádorových diagnóz zrušit toto přirozené zpětnovazební oslabení imunitní odpovědi. Ipilimumab, tím, že se naváže na CTLA4, zamezí jeho aktivnímu kontaktu s receptory CD80 a CD86, čímž dojde k odpojení inhibičního regulačního mechanismu odpovědi CTL.[16][17][18][19]

Posun regulačního poměru mezi inhibičními T-lymfocyty a aktivními (cytotoxickými) T-lymfocyty se zdá být důležitý u melanomu, kde je význačnější dopad změny citlivosti zmíněného regulačního poměru na akceschopnost tzv. CTL zaměřených na melanomové buňky. Ipilumumab tedy výrazně posiluje imunitní odpověď, která je reakcí na výskyt melanomových buněk. Nicméně vzhledem k obecnějšímu imunologickému mechanismu působení, lze pozitivní přínos očekávat i u dalších nádorových diagnóz, kde ipilumumab může posílit účinek dalších protinádorových imunoterapeutik.[16][17][18][19]

Nimotuzumab[editovat | editovat zdroj]

Nimotuzumab je hybridní (lidská/myší) monoklonální protilátka proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). Byla nalezena na Kubě v rámci širšího výzkumného projektu s nelicenčním cílem, na kterém se podílelo mnoho výzkumných a výrobních podniků.[20]. Byla schválena k použití v léčbě dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, a to v Indii, na Kubě, Argentině, Kolumbii, Pobřeží Slonoviny, Gabonu, Ukrajině, Peru a Srí Lance. Na Kubě, v Argentině, na Filipínách a Ukrajině byl schválen k léčbě gliomu. Pro léčbu nádorů nosohltanu byl schválen v Číně. Výjimku vázanou diagnostickými kriterií má rovněž v USA (pro léčbu gliomu) a v Evropě pro léčbu nádorů slinivky břišní, pokud je prokázán dlaždicobuněčný původ nádoru.[21]

Ofatumumab[editovat | editovat zdroj]

Ofatumumab podobně jako Rituximab je lidskou IgG1 protilátkou, která se váže na antigen CD20. Její hlavní indikací je chronická lymfatická leukémie, protože u tohoto typu nádoru jsou obvyklé B-lymfocyty s povrchovým antigenem CD20. Na rozdíl od rituximabu, který se váže na velkou smyčku bílkoviny CD20, ofatumumab se váže na krátkou smyčku, což může vysvětlovat, proč ofatumumab již při nizkých dávkách vyvolává na komplementu závislý cytotoxický účinek a má také nižší imunogenicitu.[22][23]

Panitumumab[editovat | editovat zdroj]

Panitumumab (Vectibix) je lidská IgG2 protilátka, která se váže na EGRF receptor. Mechanismus účinku je podobný jako u Cetuximabu. Hlavní indikací je kolorektální karcinom.[24][25]

Rituximab[editovat | editovat zdroj]

Rituximab je hybridní (lidská/myší) monoklonální protilátka proti antigenu CD20, který je rozšířený na imunoglobulin-pozitivních B-lymfocytech. Jeho role je nejspíš v regulaci přísunu kalcia skrze cytoplazmatickou membránu dovnitř B-lymfocytu, čímž pomáhá jak v udržování homeostázy kalciového hospodaření B-lymfocytu, tak v jeho aktivaci.[26] Přesný způsob fungování Rituximabu není úplně objasněný, má však prokazatelný vliv na buněčný cyklus a expresi B–buněčných receptorů (BCR – B cell receptor). Experimenty prováděné na primátech prokázaly, že protilátka proti CD20 redukuje množství periferních B-lymfocytů o 98 % a B-lymfocyty v periferních mízních uzlinách a kostní dření o více než 95 %.[27]

Trastuzumab[editovat | editovat zdroj]

Trastuzumab je monoklonální IgG1 humanizovanou protilátkou proti receptoru pro epidermální růstový faktor 2 (epidermal growth factor receptor 2) neboli EGFR 2 (je známý také jako HER 2 či CD340). Byl schválen FDA v roce 1998, přičemž jeho primární indikací je rakovina prsu. Trastuzumab je určen pro pacienty, jejichž nádor vykazuje nadprodukci CD340, což se zjišťuje pomocí imunohistochemických metod (IHC) či metodou fluorescenční in situ hybridizace FISH. Alternativou imunodetekce CD340 jsou některé metody odvozené od PCR (polymerázová řetězová reakce).

Samotný CD340 patří do rodiny transmembránových tyrosinkinázových receptorů, které se účastní regulace buněčného rozmnožování (proliferace) a buněčného dělení.[28] Zvýšenou produkci CD340 vykazuje cca 25–30 % nádoru prsu, které se také vyznačují silnou malignitou, špatnou prognózou, jen minimální či téměř žádnou odezvou jak na hormonální terapii, tak na konvenční chemoterapeutika.[29]

Radioimunoterapie[editovat | editovat zdroj]

Radioimunoterapie je především založena na použití myších monoklonálních protilátek proti buněčným antigenům, na které jsou navázány radioaktivní látky. V současnosti je nejvíce prozkoumán účinek těchto protilátek proti lymfomům, které jsou velmi citlivé vůči ozáření (jsou radiosenzitivní). Myší protilátky jsou vzhledem ke své imunogenecitě rychle vylučovány z organismu, což omezuje nadbytečné vystavení radiaci.

Ibritumomab tiuxetan[editovat | editovat zdroj]

Ibritumomab tiuxetan je myší monoklonální protilátka, která je spojena s chelatickou látkou, pomocí níž je navázán radioaktivní prvek yttrium–90. 90Y je beta zářič s poločasem rozpadu 64 h a hloubkou průniku do tkáně 1–5 mm. Jeho užití je zkoumáno, a to především u folikulárních lymfomů.[30]

Tositumomab/jód (131I)[editovat | editovat zdroj]

Samotný Tositumomab je myší monoklonální protilátka IgG2a proti antigenu CD20. Jód (131I) tositumomab je tatáž protilátka, která je navíc kovalentně svázána s izotopem jódu 131I, který emituje jak záření beta, tak záření gama, přičemž po jeho aplikaci dochází v organismu k jeho rychlému rozkladu.[31] Klinické zkoušky prokázaly jeho účinnost v léčbě relabujícího folikulárního lymfomu, a to pokud je podáván nejprve samotný tositumomab a následně tentýž tositumomab obohacený o 131I.[32]

Cytokinová terapie[editovat | editovat zdroj]

Cytokiny jsou širokou skupinou bílkovin, produkovaných obvykle bílými krvinkami, jejichž hlavní funkcí je modulace či regulace imunitní odpovědi (jsou to tzv. imunomodulátory). Nádorová tkáň má vlastní schopnost produkce a ovlivňování cytokinů, což ji umožňuje zabezpečit vlastní růst a přitom se chránit proti imunitní odpovědi organismu. Na druhou stranu, právě to umožňuje cílené působení cytokinů proti nádorům. Cytokiny, které mohou posílit a zefektivnit imunitní odpověď, jsou proto v případě imunoterapie nádorových onemocnění často využívány jako přídatná terapeutika. Často jsou využívány zejména interferony a interleukiny[33]

Interferony[editovat | editovat zdroj]

Interferony jsou cytokiny, které imunitní systém organismu využívá ve své antivirové odpovědi, mají však svojí přirozenou protinádorovou funkci. V současnosti jsou známy tři skupiny interferonů: 1) interferon typu I, kam řadíme interferon alfa (IFNα) a interferon beta (IFNβ); 2) interferon typu II, sem patří interferon gama (IFNγ); 3) interferon typu III, sem patří poměrně novější interferon lambda (IFNλ). IFNα je v současnosti schválen k použití u leukémie z vlasatých buněk, Kaposiho sarkomu u nemocných s AIDS, folikulárního lymfomu, u chronické myeloidní leukémie a melanomu. Novější interferon lambda (IFNλ) je v současnosti zkoumán jako další možné léčivo s antitumorozním efektem, přičemž předběžné výsledky jsou slibné.[34][35]

Interleukiny[editovat | editovat zdroj]

Interleukiny jsou citokiny se širokou paletou účinků na imunitní systém. Rovněž se uplatňují v léčbě nádorových onemocnění (viz níže - Nové trendy v imunoterapii nádorů). V současnosti je využíván interleukin-2, a to v léčbě maligního melanomu a určitých nádorů ledvin.[33][36]

Nové trendy v imunoterapii nádorů[editovat | editovat zdroj]

V současnosti již probíhá vývoj a testování druhé generace imunoterapeutických léčiv. Tato druhá generace je založena na skutečnosti, že účinné působení dosavadních protilátek zaměřených na konkrétní antigen je limitováno různými podmínkami. Pro imunoterapii nádorů je důležitá imunitní aktivita jejich bezprostředního okolí (microenvironment), které však většinou působí imunosupresivně (tj. potlačuje imunitní reakci). Imunusupresivní okolí nádorů je rovněž jednou z příčin, proč i přes přítomnost antigenů nádor roste bez přirozeného zásahu imunitního systému. Imunostimulační látky nazývané cytokiny hrají důležitou roli v aktivizaci imunitního systému, čímž omezují imunosupresivní působení v okolí nádorů. Dlouhodobě se ví, že zánět, jehož jsou cytokiny přirozenou a důležitou součástí, který nastane v okolí nádoru podporuje imunitní systém k větší citlivosti a zásahu vůči nádorovým buňkám. Z těchto důvodů došlo k obohacení monoklonálních protilátek o cytokiny, zejména silně prozánětlivým interleukinem 2 (IL-2). Výhodou spojení s protilátkami (tj. vytvoření hybridního proteinu) je omezení působení těchto cytokinů na okolí nádoru. Systémové (celkové) podávání takových imunostimulačních cytokinů může totiž způsobit závažné vedlejší účinky.

Jiným typem hybridizace je vytváření receptorů pro specifický antigen, které jsou uměle připojeny k T-lymfocytům. Jedná se o technologie vytvářející tzv. chimerní T buněčný receptor.

Dalším novým postupem je vytvoření takové dvojice protilátka-protinádorové agens, která by se od sebe oddělila uvnitř nádorové buňky, tj. po endocytóze. Jedním ze způsobů, jak toto provést je využit ke spojení dvojice disulfidovovou vazbu, která bude v redukčním prostředí uvnitř buňky rozpojena. Nicméně nedávné nálezy upozornily, že vzhledem k oxidačnímu potenciálu endozomů a lyzozomů uvnitř buňky se nejedná o všeobecně použitelnou strategii. Mezi dalšími se jeví užitečnou vazba hydrazonová nebo peptidová.[37]

Nové objevy[editovat | editovat zdroj]

V roce 2001 vytvořily dvě americká neziskové pracoviště Cancer Research Institute a Ludwig Institute for Cancer Research projekt nazvaný Cancer Vaccine Collaborative, který spojil síť specializovaných expertních pracovišť v oblasti imunologie za účelem vzájemně koordinovaného postupu klinických testů nových látek, přísad a jejich kombinací pro novou protinádorovou vakcínu. Projekt CVC měl k červnu roku 2009 hotových 40 klinických zkoušek různých vakcín. Dále na základě tohoto projektu bylo publikováno více než 130 odborných článků. Téměř všechny zkoušky se týkaly vakcín zaměřených na nádorový antigen NY-ESO-1, což je vysoce imunogenní bílkovinný marker, jehož výskyt je omezen na různé typy rakoviny, nikoliv ale na normální tkáň. Vakcíny testované v rámci CVC by měly indukovat integrovanou imunitní odpověď založenou na cílených protilátkách a T-lymfocytech CD4+ a CD8+. Koordinovaný postup zkoušek nových vakcín vytvořil robustní pracovní rámec, sloužící k hledání a výběru testovaných složek, ze kterých by se měla skládat ideální protinádorová vakcína. Tento rámec zahrnuje: nádorové antigeny v jejich různých formách spolu s posilujícími přídatnými látkami (adjuvans) plus napojení těchto antigenů na látky, rušící imunosupresivní prostředí v okolí nádoru.

V roce 2008 bylo oznámeno, že američtí lékaři napojení na Středisko pro výzkum rakoviny Freda Hutchinsona (Fred Hutchinson Cancer Research Center) v Seattle jako první úspěšně vyléčili pacienta s pokročilejší rakovinou kůže pomocí jeho vlastních naklonovaných imunocytů. Kurativní výsledek se dostavil během osmi týdnů poté, co mu byl aplikován roztok s biliony jeho vlastních imunocytů. Podle některých expertů by se mohlo jednat o jednu z dalších metod léčby nádorových onemocnění. Další zkoušky stále probíhají.[38]

Mnoho nových výzkumů zaměřených na využití mechanismů adaptivní imunity v léčbě nádorových onemocnění, je prováděno pod vedením dvojice vědců Richarda O'Reillyho a Michela Sadelaina, kteří působí v Sloan-Ketteringově nemocničním středisku pro výzkum rakoviny (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center hospital).[39]

Rovněž pokračuje výzkum zaměřený na důležité antigeny a jejich protilátky, resp. tumorózní značky (markery), které pomáhají nejen danou nádorovou buňku rozpoznat, ale i lépe přizpůsobit imunitní odpověď. Potlačení imunosupresivního prostředí nádoru je cílem protilátky, která se snaží antagonizovat membránový protein CD47, jehož vyšší přítomnost u vybraných nádorů způsobuje slabou fagocytární odpověď imunitního systému vůči nádoru. U myších modelů bylo zjištěno, že potlačení CD47 příslušnou monoklonální protilátkou skutečně způsobuje silnou fagocytózu daných buněk a následnou aktivaci CD8+ T buněk, což vede k následnému rozvinutí silné protinádorové odpovědi. [40]

Lokální imunoterapie[editovat | editovat zdroj]

Dermatologové již užívají nové masti a krémy či injekce s imuterapeuticky aktivními látkami, a to v léčbě benigních nebo maligních nádorů kůže. Například krém s obsahem účinné látky imichimod resp. imiquimod (obch. názvy: Aldara 5% Cream, Zyclara 3,75% Cream)[41] způsobuje aktivizaci různých cytokinů (zejména interferonu) v oblasti, kde je aplikován. Tím dochází mj. k aktivací cytotoxických T-lymfocytů (CTL). Léčivo se uplatňuje v těchto indikacích: bradavice, aktinická keratóza, bazocelulární karcinom, skvamózní karcinom kůže, kutánní lymfom z T buněk (Sézaryho syndrom aj.) a povrchově se šířící melanom (SSM – Superficially spreading melanoma). Dále do této kapitoly patří i léčba podkožními injekcemi, která je založena na využití antigenů z neštovic, kvasinek nebo trichofytinu. Hlavní indikací jsou kožní nádory indukované lidským papilomavirem (HPV).

Přírodní produkty[editovat | editovat zdroj]

Některé přírodní produkty vykazují slibnou imunostimulační aktivitu. Výzkumníci předpokládají, že houby jako lesklokorka lesklá (Ganoderma lucidum) a Agaricus subrufescens mohou být schopny stimulovat imunitní systém. Výzkumy např. ukazují, že zmíněný Agaricus subrufescens může hrát roli ve stimulaci NK buněk.[42] Kromě toho je tato houba bohatá na tzv. proteoglukany a beta-glukany (viz glukany), které stimulují makrofágy.[43]

Výzkum sloučenin obsažených v léčivých houbách, které jsou zodpovědné za posílení imunitní odpovědí, a které zároveň vykazují protinádorový účinek, odhalil řadu polysacharidů, zejména beta-glukanů. Beta-glukany jsou známy jako modifikátory imunitní odpovědi a také jako "posilovače" aktivit vrozeného imunitního systému. Výzkumy prokázaly jejich schopnost stimulovat makrofágy, NK buňky, T-lymfocyty a některé cytokiny. Mechanismus účinku beta-glukanu je znám pouze částečně. Jedním ze způsobů, kterým beta-glukany stimulují imunitní systém, je jejich interakce s antigenem makrofágu-1 (MAC-1) resp. CD18.[44]

Pečlivě očištěné sloučeniny extrahované z léčivých hub, jako jsou lentinan izolovaný z houby Šiitake (houževnatec jedlý) či polysacharid-k vyskytující se v outkovce pestré (Trametes versicolor), byly již zavedeny do léčebné praxe v několika zemích (Japonsko).[45] V Japonsku tamější ministerstvo zdravotnictví schválilo v roce 1980 používání polysacharidu-k za účelem podpory imunitního systému u nemocných, kteří prodělávají chemoterapeutickou léčbu.

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byly použity překlady textů z článků Cancer immunotherapy na anglické Wikipedii a Sipuleucel-T na anglické Wikipedii.

  1. http://www.thedoctorschannel.com/go/reuters/2153.html
  2. http://www.brit-thoracic.org.uk/guidelines/tuberculosis-guidelines.aspx
  3. http://niscell.com/cancertreatment.html
  4. Safety Study of Repeated Dosing of a Cytotoxic Lymphocytes (CTL) Based Prostate Cancer Therapy (ALECSAT) [online]. [cit. 2012-04-29]. Dostupné online. (anglicky) 
  5. "Sipuleucel-T: APC 8015, APC-8015, prostate cancer vaccine – Dendreon". Drugs R D 7 (3): 197–201. 2006. PMID 16752945.
  6. a b Waldmann, Thomas A. (2003).  "Immunotherapy: past, present and future". Nature Medicine 9 (3): 269–277. doi:10.1038/nm0303-269. PMID 12612576. 
  7. Byrd JC, Stilgenbauer S, Flinn IW. Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2004: 163-183. Date retrieved: 26/01/2006.
  8.  "Campath-1H treatment of T-cell prolymphocytic leukemia in patients for whom at least one prior chemotherapy regimen has failed"(2002). J Clin Oncol 20 (1): 205–213. doi:10.1200/JCO.20.1.205. PMID 11773171. 
  9.  "Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer"(2004). N Engl J Med 350 (23): 2335–2342. doi:10.1056/NEJMoa032691. PMID 15175435. 
  10. Younes, A (Jan 3, 2012).  "Brentuximab vedotin.". Nature reviews. Drug discovery 11 (1): 19–20. doi:10.1038/nrd3629. PMID 22212672. 
  11. Garnock-Jones, KP (Mar 2013).  "Brentuximab vedotin: a review of its use in patients with hodgkin lymphoma and systemic anaplastic large cell lymphoma following previous treatment failure.". Drugs 73 (4): 371–81. doi:10.1007/s40265-013-0031-5. PMID 23494187. 
  12. http://www.medscape.com/viewarticle/723957 Medscape
  13. Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin): Market Withdrawal, US FDA
  14. http://www.reuters.com/article/idUSTRE65K5QG20100621 Pfizer pulls leukemia drug from U.S. market, Reuters
  15. De Angelo D, Stone R, Durant S, et al. Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) in combination with induction chemotherapy for the treatment of patients with de novo acute myeloid leukemia: Two age-specific phase 2 trials. Blood 2003; 102: 100a [abstract].
  16. a b Sondak, VK (Jun 2011).  "Ipilimumab.". Nature reviews. Drug discovery 10 (6): 411–2. doi:10.1038/nrd3463. PMID 21629286. 
  17. a b Lipson, EJ (Nov 15, 2011).  "Ipilimumab: an anti-CTLA-4 antibody for metastatic melanoma.". Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 17 (22): 6958–62. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1595. PMID 21900389. 
  18. a b Thumar, JR (Dec 2010).  "Ipilimumab: a promising immunotherapy for melanoma.". Oncology (Williston Park, N.Y.) 24 (14): 1280–8. PMID 21294471. 
  19. a b Chambers, CA (2001).  "CTLA-4-mediated inhibition in regulation of T cell responses: mechanisms and manipulation in tumor immunotherapy.". Annual review of immunology 19: 565–94. doi:10.1146/annurev.immunol.19.1.565. PMID 11244047. 
  20. John Dorschner for phys.org. September 04, 2009 Cuban cancer drug undergoes rare U.S. trial
  21. Ramakrishnan, Melarkode S.; Anand Eswaraiah, Tania Crombet, Patricia Piedra, Giselle Saurez, Harish Iyer and A.S. Arvind (2009).  "Nimotuzumab, a promising therapeutic monoclonal for treatment of tumors of epithelial origin". mAbs 1 (1): 41–48. doi:10.4161/mabs.1.1.7509. PMC:2715181. 
  22. Castillo, J (2010).  "The role of ofatumumab in the treatment of chronic lymphocytic leukemia resistant to previous therapies.". Journal of blood medicine 1: 1–8. doi:10.2147/jbm.s7284. PMID 22282677. 
  23. Zhang, B (Jul–Aug 2009).  "Ofatumumab.". mAbs 1 (4): 326–31. doi:10.4161/mabs.1.4.8895. PMID 20068404. 
  24. Keating, GM (May 28, 2010).  "Panitumumab: a review of its use in metastatic colorectal cancer.". Drugs 70 (8): 1059–78. doi:10.2165/11205090-000000000-00000. PMID 20481659. 
  25. Saltz, L (Dec 2006).  "Panitumumab.". Nature reviews. Drug discovery 5 (12): 987–8. doi:10.1038/nrd2204. PMID 17201026. 
  26. Janeway, Charles; Paul Travers, Mark Walport, and Mark Shlomchik(2001). Immunobiology; Fifth Edition. New York and London: Garland Science. ISBN 0-8153-4101-6. .
  27.  "Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20"(1994). Blood 83 (2): 435–445. PMID 7506951. 
  28.  "Expression of dominant-negative ErbB2 in the mammary gland of transgenic mice reveals a role in lobuloalveolar development and lactation."(June 1999). Oncogene 18 (23): 3481–90. doi:10.1038/sj.onc.1202698. PMID 10376526. 
  29.  "Studies of the HER-2/neu proto oncogene in human breast and ovarian cancer"(1989). Science 244 (4905): 707–712. doi:10.1126/science.2470152. PMID 2470152. 
  30.  "Phase II trial of rituximab and short duration chemotherapy followed by 90Y-ibritumomab tiuxetan as first-line treatment for patients with follicular lymphoma: A Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial"(2004). J Clin Oncol 22. 
  31.  "Radioimmunotherapy for Non-Hodgkin's Lymphoma"(2005). Clin Med Res 3 (3): 157–165. doi:10.3121/cmr.3.3.157. PMID 16160070. 
  32.  "131I-tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma"(2005). N Engl J Med 352 (5): 441–449. doi:10.1056/NEJMoa041511. PMID 15689582. 
  33. a b Dranoff, G (Jan 2004).  "Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy.". Nature reviews. Cancer 4 (1): 11–22. doi:10.1038/nrc1252. PMID 14708024. 
  34. Dunn, GP (November 2006).  "Interferons, immunity and cancer immunoediting.". Nature reviews. Immunology 6 (11): 836–48. doi:10.1038/nri1961. PMID 17063185. 
  35. Lasfar, A (2011).  "Interferon lambda: a new sword in cancer immunotherapy.". Clinical & developmental immunology 2011: 349575. doi:10.1155/2011/349575. PMID 22190970. 
  36. Coventry, BJ (2012).  "The 20th anniversary of interleukin-2 therapy: bimodal role explaining longstanding random induction of complete clinical responses.". Cancer management and research 4: 215–21. doi:10.2147/cmar.s33979. PMID 22904643. 
  37. Austin C.D. (2005).  "Oxidizing potential of endosomes and lysosomes limits intracellular cleavage of disulfide-based antibody–drug conjugates". Proc Natl Acad Sci U S A 102 (50): 17987–17992. doi:10.1073/pnas.0509035102. PMID 16322102. 
  38. http://www.telegraph.co.uk/earth/main.jhtml?xml=/earth/2008/06/18/scicanc118.xml
  39. http://www.mskcc.org/mskcc/html/86755.cfm
  40. Unanue, ER (Jul 2, 2013).  "Perspectives on anti-CD47 antibody treatment for experimental cancer.". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110 (27): 10886–7. doi:10.1073/pnas.1308463110. PMID 23784781. 
  41. http://www.emea.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000179/WC500023123.pdf
  42.  "STUDIES ON THE EFFECT OF LENTINAN ON HUMAN IMMUNE SYSTEM. II. IN VIVO EFFECT ON NK ACTIVITY, MLR INDUCED KILLER ACTIVITY AND PHA INDUCED BLASTIC RESPONSE OF LYMPHOCYTES IN CANCER PATIENTS"(1983). Gan to Kagaku Ryoho 10 (9): 2000–6. PMID 6225393. 
  43.  "b-1,3-glucan reduces growth of Mycobacterium bovis in macrophage cultures"(2002). FEMS Immunol Med Microbiol 33 (1): 41–45. doi:10.1111/j.1574-695X.2002.tb00570.x. PMID 11985967. 
  44. ^ Masuoka, J. (Apr 2004). "Surface glycans of Candida albicans and other pathogenic fungi: physiological roles, clinical uses, and experimental challenges" (Free full text). Clinical Microbiology Reviews 17 (2): 281–310. doi:10.1128/CMR.17.2.281-310.2004. ISSN 0893-8512. PMC 387410. PMID 15084502. edit (review)
  45. Coriolus Versicolor [online]. . Dostupné online. (anglicky) 

Související články[editovat | editovat zdroj]

Externí odkazy[editovat | editovat zdroj]