CD28

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
CD28

CD28 je kostimulační receptor T-lymfocytů z imunoglobulinové superrodiny. Je přítomen na naivních T-lymfocytech a rozeznává kostimulační molekuly CD80 (B7.1) a CD86 (B7.2) na povrchu profesionálních antigen prezentujících buněk (zejména dendritických buněk a makrofágů).

U lidí je také exprimován na 50 % CD8+ T-buňkách a na více než 90 % CD4+ T-buňkách. Ve své struktuře obsahuje dva řetězce s Ig doménami, které vážou B7 molekuly na APC a podporuje proliferaci a diferenciaci T-buněk, stimuluje tvorbu růstového faktoru, indukuje expresi anti-apoptických proteinů nebo poskytuje signál pro produkci různých cytokinů, např. IL-6.[1] Exprese CD28 je pozorována na stromálních buňkách kostní dřeně, plazmatických buňkách, neutrofilech a eozinofilech, ale hladina pozitivních CD28 se snižuje s věkem.[2][3] Například po narození exprimují CD28 všechny lidské buňky, zatímco v dospělosti 20 – 30 % CD8 T-buněk ztrácí schopnost exprese CD28 a ve stáří (+80 let) ztrácí tuto schopnost až 50-60 % CD8 T-buněk.[4]

Vazba CD28 na CD80 či CD86 se odehrává současně s vazbou T-buněčného receptoru (TCR) na MHC; T-lymfocyt tím dostává informaci, že buňka, na níž je rozeznávaný antigenní peptid, je skutečně dedikovanou antigen prezentující buňkou.[5][6]

Po vazbě CD28 na CD80/CD86 dochází k fosforylaci vnitrobuněčné domény CD28 pomocí tyrosinkinázy Lck, vazbě adaptorového proteinu Grb2 a nakonec zřejmě k aktivaci fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K), fosfolipázy C (konkrétně PLC-y) a proteinkinázy B (PKB). Společně se podílí na inhibici apoptózy T-buněk a celkovém posílení signalizačních drah z TCR. Tím umožňují plnou aktivaci drah, které od TCR vychází.[5]

Účinná kostimulace je pro aktivaci T-buněk nezbytná. V případě nepřítomnosti kostimulačního signálu vede interakce dendritických a T-buněk k T-buněčné anergii. Je to podtrženo tím, že antagonisté kostimulačních molekul přeruší imunitní odpověď jak in vivo, tak in vitro.[7]

Struktura[editovat | editovat zdroj]

Poprvé byla struktura proteinu CD28 objasněna v roce 2005 biologickou skupinou vědců zabývající se T buňkami na Oxfordské univerzitě.[8]

CD28 se skládá z 220 aminokyselin, kódovanými geny, které se skládají ze 4 exonů. Jedná se o disulfidicky vázaný homodimer o velikosti 44 kDa exprimovaný na buněčném povrchu. Struktura obsahuje spárované tzv. V-set domény imunoglobulinových superrodin (IgSF), které připomínají variabilní domény protilátek. Ty jsou spojeny transmembránovými a cytoplasmatickými doménami, které obsahují důležité signální motivy.[9] Stejně jako ve struktuře CTLA4 se i v CD28 se vyskytují smyčky analogické k CDR3[10] –  variabilní oblasti 3 určující komplementaritu beta řetězce.

Příbuzné kostimulační molekuly[editovat | editovat zdroj]

CD28 patří do podrodiny kostimulačních molekul, které jsou charakterizovány extracelulární variabilní doménou podobnou imunoglobulinu. Mezi členy této podrodiny se řadí také receptory ICOS, CTLA4, PD1, PD1H a BTLA.[11] Nicméně pouze CD28 je exprimován konstitutivně na myších T buňkách, zatímco ICOS a CTLA4 jsou exprimovány po stimulací T buněčným receptorem a v odpovědích na působení cytokinů, např. IL-2. CD28 a CTLA4 jsou velmi homologní molekuly, které spolu soutěží o vazbu na ligandy CD80 a CD86.[12] Ovšem CTLA4 váže CD80 a CD86 vždy silněji než CD28, což této molekule umožňuje potlačovat reakce efektorových T-buněk.[13] Bylo dokázáno, že CD28 a CTLA4 působí na stimulaci T-buněk opačným efektem. Zatímco CD28 působí v těchto reakcích jako aktivátor, CTLA4 se vyznačuje inhibičním účinkem.[14][15] ICOS a CD28 jsou také velmi podobné proteiny, ale nemohou se ve své funkci navzájem nahradit.[16]

CD28 jako cíl terapie[editovat | editovat zdroj]

CD28 a CTLA4 mohou působit jako vhodní regulátoři autoimunitní onemocnění v myších modelech.[17][18] Méně dat existuje u pacientů, podle kterých by se mohla popsat úloha CD28 v lidských onemocněních.

Německá biotechnologická společnost TeGenero vyvinula lék TGN1412, který působí jako superagonista CD28, ale v klinických studiích způsobil selhání několika orgánů. Dalšími potenciálními léčivy v preklinickém vývoji jsou například CD28 aptamery s imunostimulačními vlastnostmi v modelech myšího nádoru[19], monoklonální anti-CD28 Fab´ protilátka FR104[20] nebo oktapeptid AB10, který chrání molekulu CD28 před homodimerizací.[21]

Odkazy[editovat | editovat zdroj]

Reference[editovat | editovat zdroj]

  1. ↑ ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Preface. 5.. vyd. 6. kapitola: Elsevier Dostupné online. ISBN 978-1-4160-3123-9. S. v. 
  2. ↑ GRAY PARKIN, Kirstin; STEPHAN, Robert P.; APILADO, Ron-Gran. Expression of CD28 by Bone Marrow Stromal Cells and Its Involvement in B Lymphopoiesis. The Journal of Immunology. 2002-09-01, roč. 169, čís. 5, s. 2292–2302. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.169.5.2292. 
  3. ↑ VENUPRASAD, K.; PARAB, Pradeep; PRASAD, D. V. R. Immunobiology of CD28 expression on human neutrophils. I. CD28 regulates neutrophil migration by modulating CXCR-1 expression. European Journal of Immunology. 2001-05, roč. 31, čís. 5, s. 1536–1543. <1536::aid-immu1536>3.0.co;2-8 Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0014-2980. DOI 10.1002/1521-4141(200105)31:5<1536::aid-immu1536>3.0.co;2-8. 
  4. ↑ FAGNONI, F. F.; VESCOVINI, R.; MAZZOLA, M. Expansion of cytotoxic CD8+ CD28- T cells in healthy ageing people, including centenarians. Immunology. 1996-08, roč. 88, čís. 4, s. 501–507. ISSN 0019-2805. DOI 10.1046/j.1365-2567.1996.d01-689.x. 
  5. ↑ a b MURPHY; TRAVERS; WALPORT, et al. Janeway‘s Immunobiology. 8. vyd. [s.l.]: Garland Science, 2011. Dostupné online. 
  6. ↑ HOŘEJŠÍ, Václav; BARTŮŇKOVÁ, Jiřina. Základy imunologie. 4. vyd. [s.l.]: Triton, 2009. 
  7. ↑ HELEN., Chapel,. Základy klinické imunologie : 6. vydání. [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. ISBN 978-80-7553-396-8, ISBN 80-7553-396-8. OCLC 1031053171 
  8. ↑ EVANS, E.J.; ESNOUF, R.M.; MANSO-SANCHO, R. Crystal structure of human CD28 in complex with the Fab fragment of a mitogenic antibody (5.11A1). dx.doi.org [online]. 2005-02-15 [cit. 2021-06-11]. Dostupné online. 
  9. ↑ CARRENO, Beatriz M.; COLLINS, Mary. THEB7 FAMILY OFLIGANDS ANDITSRECEPTORS: New Pathways for Costimulation and Inhibition of Immune Responses. Annual Review of Immunology. 2002-04, roč. 20, čís. 1, s. 29–53. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.immunol.20.091101.091806. 
  10. ↑ ZHANG, X.; SCHWARTZ, J.-C. D.; ALMO, S. C. Crystal structure of the receptor-binding domain of human B7-2: Insights into organization and signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003-02-26, roč. 100, čís. 5, s. 2586–2591. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.252771499. 
  11. ↑ CHEN, Lieping; FLIES, Dallas B. Erratum: Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nature Reviews Immunology. 2013-06-05, roč. 13, čís. 7, s. 542–542. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri3484. 
  12. ↑ LINSLEY, P. S.; CLARK, E. A.; LEDBETTER, J. A. T-cell antigen CD28 mediates adhesion with B cells by interacting with activation antigen B7/BB-1.. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1990-07-01, roč. 87, čís. 13, s. 5031–5035. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.87.13.5031. 
  13. ↑ ENGELHARDT, John J.; SULLIVAN, Timothy J.; ALLISON, James P. CTLA-4 Overexpression Inhibits T Cell Responses through a CD28-B7-Dependent Mechanism. The Journal of Immunology. 2006-07-03, roč. 177, čís. 2, s. 1052–1061. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.177.2.1052. 
  14. ↑ KRUMMEL, M F; ALLISON, J P. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation.. Journal of Experimental Medicine. 1995-08-01, roč. 182, čís. 2, s. 459–465. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.182.2.459. 
  15. ↑ WALUNAS, Theresa L.; LENSCHOW, Deborah J.; BAKKER, Christina Y. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity. 1994-08, roč. 1, čís. 5, s. 405–413. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/1074-7613(94)90071-x. 
  16. ↑ LINTERMAN, Michelle A.; RIGBY, Robert J.; WONG, Raphael. Roquin Differentiates the Specialized Functions of Duplicated T Cell Costimulatory Receptor Genes Cd28 and Icos. Immunity. 2009-02, roč. 30, čís. 2, s. 228–241. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/j.immuni.2008.12.015. 
  17. ↑ SALOMON, Benoît; LENSCHOW, Deborah J; RHEE, Lesley. B7/CD28 Costimulation Is Essential for the Homeostasis of the CD4+CD25+ Immunoregulatory T Cells that Control Autoimmune Diabetes. Immunity. 2000-04, roč. 12, čís. 4, s. 431–440. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/s1074-7613(00)80195-8. 
  18. ↑ TIVOL, Elizabeth A.; BORRIELLO, Frank; SCHWEITZER, A.Nicola. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity. 1995-11, roč. 3, čís. 5, s. 541–547. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/1074-7613(95)90125-6. 
  19. ↑ PASTOR, Fernando; SOLDEVILLA, Mario M; VILLANUEVA, Helena. CD28 Aptamers as Powerful Immune Response Modulators. Molecular Therapy - Nucleic Acids. 2013, roč. 2, s. e98. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 2162-2531. DOI 10.1038/mtna.2013.26. 
  20. ↑ POIRIER, N.; MARY, C.; DILEK, N. Preclinical Efficacy and Immunological Safety of FR104, an Antagonist Anti-CD28 Monovalent Fab′ Antibody. American Journal of Transplantation. 2012-07-03, roč. 12, čís. 10, s. 2630–2640. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1600-6135. DOI 10.1111/j.1600-6143.2012.04164.x. 
  21. ↑ MIRZOEVA, Salida; PAUNESKU, Tatjana; WANZER, M. Beau. Single Administration of p2TA (AB103), a CD28 Antagonist Peptide, Prevents Inflammatory and Thrombotic Reactions and Protects against Gastrointestinal Injury in Total-Body Irradiated Mice. PLoS ONE. 2014-07-23, roč. 9, čís. 7, s. e101161. Dostupné online [cit. 2021-06-11]. ISSN 1932-6203. DOI 10.1371/journal.pone.0101161. 

Související články[editovat | editovat zdroj]

Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=CD28&oldid=23557863“