Autofagie: Porovnání verzí

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Interaktivně procházet historii
← Přejít na předchozí porovnáníPřejít na další porovnání →
Smazaný obsah Přidaný obsah
VizuálníWikitext
MatSuBot (diskuse | příspěvky)
Roboti
147 052 editací
m Úprava rozcestníku za pomoci robota: Imunita - změna odkazu/ů na imunita (biologie); kosmetické úpravy
+trochu k molekulárnímu mechanismu
Řádek 1: Řádek 1:
[[Soubor:Autophagy diagram PLoS Biology.jpg|náhled|472x472pixelů|Autofagie. (A) Schéma klasické autofagie, při níž se membrána vznikajícího [[Autofagozóm|autofagozómu]] obklopí degradovanou strukturu a následně se spojí (fúzuje) s [[Lyzozom|lysozómem]]. (B) Mikrofotografie řezu buňky na [[Elektronový mikroskop|elektronovém mikroskopu]], AP = autofagozómy, AL = autolysozómy. (C) Fluorescenčně značené autofagozómy v myších [[Hepatocyt|jaterních buňkách]].]]
'''Autofagie''' (z řec. „auto“ a „phagy“ sám sebe jíst) je jedním z mechanizmů udržení buněčné [[homeostáza|homeostázy]] (stálost vnitřního prostředí). V nejobecnějším slova smyslu se jedná o [[lysozom]]ální rozklad [[Bílkovina|proteinů]]. Autofagie patří mezi [[evoluce|evolučně]] velmi staré procesy.
'''Autofagie''' (z [[Řečtina|řec]]. „auto“ a „phagy“ – ''sám sebe jíst''<ref name=":0">{{Citace monografie
| příjmení = Hughes
| jméno = Timothy
| příjmení2 = Rusten
| jméno2 = Tor Erik
| titul = Origin and Evolution of Self-Consumption: Autophagy
| url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6274/
| vydavatel = Landes Bioscience
| jazyk = en
}}</ref>) je [[Buňka|buněčný]] proces, při kterém jsou vnitrobuněčné [[Makromolekula|makromolekulární struktury]] nebo celé [[Organela|organely]] rozkládány (degradovány) pomocí [[Lyzozom|lysozómu]], či u rostlin pomocí [[Vakuola|vakuoly]].<ref name=":0" /><ref name=":1">{{Citace periodika
| příjmení = Feng
| jméno = Yuchen
| příjmení2 = He
| jméno2 = Ding
| příjmení3 = Yao
| jméno3 = Zhiyuan
| titul = The machinery of macroautophagy
| periodikum = Cell Research
| datum vydání = 2014-01
| ročník = 24
| číslo = 1
| strany = 24–41
| issn = 1001-0602
| pmid = 24366339
| doi = 10.1038/cr.2013.168
| jazyk = en
| url = http://www.nature.com/articles/cr2013168
| datum přístupu = 2020-12-09
}}</ref><ref>{{Citace monografie
| příjmení = Yang
| jméno = Zhifen
| příjmení2 = Klionsky
| jméno2 = Daniel J.
| titul = An Overview of the Molecular Mechanism of Autophagy
| url = http://link.springer.com/10.1007/978-3-642-00302-8_1
| editoři = Beth Levine, Tamotsu Yoshimori, Vojo Deretic
| vydavatel = Springer Berlin Heidelberg
| místo = Berlin, Heidelberg
| strany = 1–32
| svazek = 335
| isbn = 978-3-642-00301-1
| isbn2 = 978-3-642-00302-8
| doi = 10.1007/978-3-642-00302-8_1
| poznámka = DOI: 10.1007/978-3-642-00302-8_1
}}</ref> V určité formě se pravděpodobně vyskytuje u většiny [[Eukaryota|eukaryotických]] organizmů s možnou výjimkou některých primitivních [[Prvoci|prvoků]].<ref name=":0" /> Je to jeden z mechanizmů udržení buněčné [[homeostáza|homeostázy]] (stálost vnitřního prostředí). Umožňuje buňce recyklovat staré buněčné komponenty či nefunkční proteiny a představuje nouzový zdroj energie ve stresových podmínkách. V [[Imunitní systém|imunitním systému]] se dále autofagie podílí na boji proti patogenním [[Mikroorganismus|mikroorganismům]] vstupujícím do buněk a [[Antigenní prezentace|prezentaci antigenů]] na buněčném povrchu.<ref name=":1" />


== Názvosloví ==
Funkcí autofagie je i ochrana před stresem a mobilizace interních zdrojů, má roli v [[imunita (biologie)|imunitě]], vývoji a [[Buněčná diferenciace|diferenciaci]].
Pojmenování různých druhů autofagie je převážně historické a kromě „klasické autofagie“, též '''makroautofagie'''<ref name=":1" />, bylo v minulosti popsáno několik dalších podtypů tohoto procesu:<ref name=":0" />

Selektivní autofagie cizorodého, obvykle infekčního nitrobuněčného materiálu ([[virus|virů]], [[bakterie|bakterií]]) se nazývá [[xenofagie]].<ref>Xenofagie. In: ''Velký lékařský slovník'' [online]. 1998–2018 [cit. 21. 10. 2018]. Dostupné z: http://lekarske.slovniky.cz/lexikon-pojem/xenofagie</ref>
== Druhy autofagie ==
U vyšších [[eukaryota|eukaryot]] jsou rozeznávány tři základní typy autofagie:
* [[makroautofagie]], která je definována jako neselektivní proces degradace proteinů, při kterém se tvoří specifické [[buněčné organely]] zvané [[autofagozom]]y. K jejich vzniku dochází uzavřením složek [[cytosol]]u [[Membrána (buňka)|membránou]] za vzniku tzv. [[fagofor]]u. V dalším kroku dochází k fúzi autofagozomů s lysozomy za vzniku [[autolysozomy|autolysozomů]] nebo také [[autofagolysozomy|autofagolysozomů]]. Autolysozomy jsou jednomembránové struktury, ve kterých probíhá proteolytická [[hydrolýza]] bílkovin.
* [[mikroautofagie]], při níž dochází k lysozomální degradaci [[cytosol]]u, [[Buněčná inkluze|inkluzí]] a organel, a to přímou invaginací lysozomální membrány.
* [[mikroautofagie]], při níž dochází k lysozomální degradaci [[cytosol]]u, [[Buněčná inkluze|inkluzí]] a organel, a to přímou invaginací lysozomální membrány.
* autofagie zprostředkovaná [[chaperon]]y, při níž dochází k výjimečnému výběrovému rozkladu cytoplazmatických proteinů, které obsahují určitý [[pentapeptid]]ový motiv [[KFERQ]] ([[lysin|Lys]]-[[fenylalanin|Phe]]-[[kyselina glutamová|Glu]]-[[arginin|Arg]]-[[glutamin|Gln]]). Tyto proteiny jsou transportovány přes lysozomální membránu, kde se váží na specifický protein [[LAMP2a]]. Po vazbě proteinu na LAMP2a dochází k jeho rozpoznání řadou [[molekulární chaperony|molekulárních chaperonů]], zejména [[hsp73]]. Proteiny interagující s hsp73 jsou do lysozomů transportovány přednostně, a tím také přednostně odbourávány.
* autofagie zprostředkovaná [[chaperon]]y, při níž dochází k výjimečnému výběrovému rozkladu cytoplazmatických proteinů, které obsahují určitý [[pentapeptid]]ový motiv [[KFERQ]] ([[lysin|Lys]]-[[fenylalanin|Phe]]-[[kyselina glutamová|Glu]]-[[arginin|Arg]]-[[glutamin|Gln]]). Tyto proteiny jsou transportovány přes lysozomální membránu, kde se váží na specifický protein [[LAMP2a]]. Po vazbě proteinu na LAMP2a dochází k jeho rozpoznání řadou [[molekulární chaperony|molekulárních chaperonů]], zejména [[hsp73]]. Proteiny interagující s hsp73 jsou do lysozomů transportovány přednostně, a tím také přednostně odbourávány.{{Doplňte zdroj}}
Dále je možné rozlišovat druhy autofagie podle struktury, která je degradována. Například autofagie buněčných jader se nazývá [[nukleofagie]]<ref>{{Citace periodika
| příjmení = Papandreou
| jméno = Margarita-Elena
| příjmení2 = Tavernarakis
| jméno2 = Nektarios
| titul = Nucleophagy: from homeostasis to disease
| periodikum = Cell Death & Differentiation
| datum vydání = 2019-04
| ročník = 26
| číslo = 4
| strany = 630–639
| issn = 1350-9047
| pmid = 30647432
| doi = 10.1038/s41418-018-0266-5
| jazyk = en
| url = http://www.nature.com/articles/s41418-018-0266-5
| datum přístupu = 2020-12-09
}}</ref>, zatímco autofagie peroxizómů se označuje jako [[pexofagie]]<ref name=":0" />. Selektivní autofagie cizorodého, obvykle infekčního nitrobuněčného materiálu ([[virus|virů]], [[bakterie|bakterií]]) se nazývá [[xenofagie]].<ref>Xenofagie. In: ''Velký lékařský slovník'' [online]. 1998–2018 [cit. 21. 10. 2018]. Dostupné z: http://lekarske.slovniky.cz/lexikon-pojem/xenofagie</ref>

== Molekulární mechanismus ==
Autofagie je poměrně složitý proces, který u savců koordinuje nejméně 32 různých proteinů<ref name=":2">{{Citace periodika
| příjmení = Pyo
| jméno = Jong-Ok
| příjmení2 = Nah
| jméno2 = Jihoon
| příjmení3 = Jung
| jméno3 = Yong-Keun
| titul = Molecules and their functions in autophagy
| periodikum = Experimental & Molecular Medicine
| datum vydání = 2012
| ročník = 44
| číslo = 2
| strany = 73
| issn = 1226-3613
| pmid = 22257882
| doi = 10.3858/emm.2012.44.2.029
| jazyk = en
| url = http://www.nature.com/doifinder/10.3858/emm.2012.44.2.029
| datum přístupu = 2020-12-09
}}</ref> a další jsou neustále popisovány. Klíčové poznatky, které umožnily pochopení celého procesu, přišly ze studia [[Kvasinky|kvasinek]]. Identifikované [[Gen|geny]], které se autofagie účastní, bývají pojmenovány zkratkou Atg (čili ''autophagy-related gene'') následovanou číslem.<ref name=":2" /> Nejprve musí vzniknout [[autofagozóm]], tedy [[Vezikul|váček]], který do sebe uzavře vnitrobuněčný materiál, jenž má být degradován. Následně autofagozóm dozrává a splývá s lysozómem za vzniku tzv. autolysozómu, který už obsahuje enzymy schopné degradovat uzavřený materiál.

Proces je nyní prostudován do poměrně značných molekulárních detailů. V úvodní fázi autofagie dochází na membráně [[Endoplazmatické retikulum|endoplazmatického retikula]] (ale možná také jinde) ke vzniku malého zárodku budoucího autofagozómu (tzv. '''omegazóm'''), který je bohatý na [[fosfatidylinositol-3-fosfát]] (PI3P).<ref name=":3">{{Citace periodika
| příjmení = Dikic
| jméno = Ivan
| příjmení2 = Elazar
| jméno2 = Zvulun
| titul = Mechanism and medical implications of mammalian autophagy
| periodikum = Nature Reviews Molecular Cell Biology
| datum vydání = 2018-06
| ročník = 19
| číslo = 6
| strany = 349–364
| issn = 1471-0080
| doi = 10.1038/s41580-018-0003-4
| jazyk = en
| url = https://www.nature.com/articles/s41580-018-0003-4
| datum přístupu = 2020-12-09
}}</ref> PI3P je na tomto místě produkován zejména díky [[Fosfatidylinositol-3-kináza|fosfatidylinositol-3-kináze]] III. třídy ([[VPS34]]) v komplexu s [[Beclin 1|Beclinem 1]] (Atg6) a několika dalšími regulačními proteiny.<ref name=":2" /> Právě na PI3P se následně váže několik významných proteinů účastnících se autofagie, a to zejména [[WIPI2]] a [[DFCP1]]. Přes ně je na membránu rekrutován komplex proteinů [[ATG12]]–[[ATG5]]–[[ATG16L1]]<ref name=":3" /> a následně [[ATG3]]<ref>{{Citace periodika
| příjmení = Metlagel
| jméno = Zoltan
| příjmení2 = Otomo
| jméno2 = Chinatsu
| příjmení3 = Takaesu
| jméno3 = Giichi
| titul = Structural basis of ATG3 recognition by the autophagic ubiquitin-like protein ATG12
| periodikum = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
| datum vydání = 2013-11-19
| ročník = 110
| číslo = 47
| strany = 18844–18849
| issn = 1091-6490
| pmid = 24191030
| doi = 10.1073/pnas.1314755110
| poznámka = PMID: 24191030
PMCID: PMC3839761
| url = https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24191030
| datum přístupu = 2020-12-09
}}</ref>. Poslední zmiňovaný protein reguluje možná nejzásadnější krok celé úvodní fáze autofagie, kterým je kovalentní vazba cytosolického proteinu [[LC3]] (v tomto stavu označovaného jako LC3-I) na membránu autofagozómu.<ref name=":3" /> Takto [[Lipidace|lipidovaná]] forma LC3 se označuje jako LC3-II a její množství je často používáno pro stanovení míry autofagie v buňkách.<ref>{{Citace periodika
| příjmení = Mauthe
| jméno = Mario
| příjmení2 = Orhon
| jméno2 = Idil
| příjmení3 = Rocchi
| jméno3 = Cecilia
| titul = Chloroquine inhibits autophagic flux by decreasing autophagosome-lysosome fusion
| periodikum = Autophagy
| datum vydání = 2018-08-03
| ročník = 14
| číslo = 8
| strany = 1435–1455
| issn = 1554-8627
| pmid = 29940786
| doi = 10.1080/15548627.2018.1474314
| jazyk = en
| url = https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2018.1474314
| datum přístupu = 2020-12-09
}}</ref><ref>{{Citace periodika
| příjmení = Mizushima
| jméno = Noboru
| příjmení2 = Yoshimori
| jméno2 = Tamotsu
| titul = How to Interpret LC3 Immunoblotting
| periodikum = Autophagy
| datum vydání = 2007-11-26
| ročník = 3
| číslo = 6
| strany = 542–545
| issn = 1554-8627
| doi = 10.4161/auto.4600
| jazyk = en
| url = http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/auto.4600
| datum přístupu = 2020-12-09
}}</ref> LC3 je také nejběžnějším markerem autofagozómů a na rozdíl od ostatních autofagických proteinů, které se po splnění své role pouští, se LC3 na membráně drží v podstatě v průběhu celého procesu.<ref name=":4">{{Citace periodika
| příjmení = Biazik
| jméno = Joanna
| příjmení2 = Ylä-Anttila
| jméno2 = Päivi
| příjmení3 = Vihinen
| jméno3 = Helena
| titul = Ultrastructural relationship of the phagophore with surrounding organelles
| periodikum = Autophagy
| datum vydání = 2015-03-04
| ročník = 11
| číslo = 3
| strany = 439–451
| issn = 1554-8627
| pmid = 25714487
| doi = 10.1080/15548627.2015.1017178
| poznámka = PMID: 25714487
| url = https://doi.org/10.1080/15548627.2015.1017178
| datum přístupu = 2020-12-09
}}</ref> Vzniká '''fagofor''', membránový útvar, který se postupně výrazně prodlužuje a může dosáhnout délky až 1 [[Mikrometr|μm]]<ref name=":4" />. Prostřednictvím LC3-II se navíc mohou dovnitř takto vznikajícího autofagozómu vyvazovat různé proteiny i větší struktury, což umožňuje určitou selektivitu celého procesu. Uzavřením fagoforu a splynutím jeho konců vzniká váček obklopený dvěma fosfolipidovými membránami, čili hotový '''autofagozóm'''.<ref name=":3" /> V druhé fázi dochází ke splynutí vnější membrány autofagozómu s lysozómem za vzniku '''autolysozómu'''; tento proces zprostředkovávají [[SNARE]] proteiny [[syntaxin 17]], [[SNAP29]] a [[VAMP8]] a dále také [[HOPS komplex|komplex HOPS]].<ref name=":3" /><ref>{{Citace periodika
| příjmení = Noda
| jméno = T.
| příjmení2 = Fujita
| jméno2 = N.
| příjmení3 = Yoshimori
| jméno3 = T.
| titul = The late stages of autophagy: how does the end begin?
| periodikum = Cell Death & Differentiation
| datum vydání = 2009-07
| ročník = 16
| číslo = 7
| strany = 984–990
| issn = 1476-5403
| doi = 10.1038/cdd.2009.54
| jazyk = en
| url = https://www.nature.com/articles/cdd200954
| datum přístupu = 2020-12-09
}}</ref> Lysozómy jsou velmi kyselé kvůli aktivní [[V-ATPáza|V-ATPáze]] v jejich membráně; tato vlastnost se tak přenáší i na autolysozómy a dochází k rychlé enzymatické degradaci vnitřní autolysozomální membrány a také materiálu, který se nacházel uvnitř autolysozómu.<ref>{{Citace periodika
| příjmení = Tsuboyama
| jméno = Kotaro
| příjmení2 = Koyama-Honda
| jméno2 = Ikuko
| příjmení3 = Sakamaki
| jméno3 = Yuriko
| titul = The ATG conjugation systems are important for degradation of the inner autophagosomal membrane
| periodikum = Science
| datum vydání = 2016-11-25
| ročník = 354
| číslo = 6315
| strany = 1036–1041
| issn = 0036-8075
| doi = 10.1126/science.aaf6136
| jazyk = en
| url = https://www.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.aaf6136
| datum přístupu = 2020-12-09
}}</ref> Aminokyseliny a další stavební bloky vzniklé odbouráním makromolekulárních látek se z autolysozómu dostávají přenosem přes jeho membránu pomocí různých [[Pumpa (buňka)|transportérů]]. Následně jsou i různé stavební komponenty autolysozómů, včetně jejich membrány, recyklovány, čímž proces končí.<ref>{{Citace periodika
| příjmení = Tong
| jméno = Jingjing
| příjmení2 = Yan
| jméno2 = Xianghua
| příjmení3 = Yu
| jméno3 = Li
| titul = The late stage of autophagy: cellular events and molecular regulation
| periodikum = Protein & Cell
| datum vydání = 2010-10
| ročník = 1
| číslo = 10
| strany = 907–915
| issn = 1674-800X
| pmid = 21204017
| doi = 10.1007/s13238-010-0121-z
| jazyk = en
| url = http://link.springer.com/10.1007/s13238-010-0121-z
| datum přístupu = 2020-12-09
}}</ref><ref>{{Citace monografie
| příjmení = Rong
| jméno = Yueguang
| příjmení2 = Zhou
| jméno2 = Chuchu
| příjmení3 = Wu
| jméno3 = Zhe
| titul = Recycling of autophagosomal components from autolysosomes by recycler complex
| url = https://www.researchsquare.com/article/rs-55868/v1
| doi = 10.21203/rs.3.rs-55868/v1
| poznámka = DOI: 10.21203/rs.3.rs-55868/v1
}}</ref>


=== Regulace ===
== Molekulární mechanizmy ==
Na autofagii se podílejí dva základní regulační mechanizmy. Jedním je regulace zprostředkovaná aktivitou [[kináza|kinázy]] [[mTOR]] (z angl. ''target of [[rapamycin]]'', tedy „cíl rapamycinu“), která zapíná nebo vypíná autofagické dráhy podle nutričního stavu buněk. Druhým regulačním prvkem je eukaryotický [[iniciační faktor]] [[eIF2alfa]] kinázy [[Gcn2]] a [[transkripční transaktivátor]] [[Gcn4]]. Další významnou kapitolou v autofagických procesech je vznik, zrání a recyklace autofagozomů. Na těchto procesech se podílejí především proteiny [[Atg]] (z angl. „AuTophaGy“). Všechny tyto procesy jsou podmíněny tvorbou multimerických proteinových komplexů.
Na autofagii se podílejí dva základní regulační mechanizmy. Jedním je regulace zprostředkovaná aktivitou [[kináza|kinázy]] [[mTOR]] (z angl. ''target of [[rapamycin]]'', tedy „cíl rapamycinu“), která zapíná nebo vypíná autofagické dráhy podle nutričního stavu buněk. Druhým regulačním prvkem je eukaryotický [[iniciační faktor]] [[eIF2alfa]] kinázy [[Gcn2]] a [[transkripční transaktivátor]] [[Gcn4]].


== Význam autofagie ==
== Funkce ==
Je třeba rozlišovat autofagii, která probíhá za stavů nepatologických, od autofagie patologické. Za nepatologických stavů funguje autofagie jako adaptační mechanizmus nutný k přežívání za nepříznivých podmínek, a to jak extracelulárních (nedostatek [[Živina|živin]], [[hypoxie]], vysoká teplota), tak vnitrobuněčných (nahromadění poškozených nebo nadbytečných [[buněčné organely|buněčných organel]]).
Autofagie je pro většinu organizmů včetně člověka naprosto nezbytný buněčný proces. Pro pochopení její funkce je třeba rozlišovat autofagii, která probíhá za stavů nepatologických, od autofagie patologické. Za nepatologických stavů funguje autofagie jako adaptační mechanizmus nutný k přežívání za nepříznivých podmínek, a to jak extracelulárních (nedostatek [[Živina|živin]], [[hypoxie]], vysoká teplota), tak vnitrobuněčných (nahromadění poškozených nebo nadbytečných [[buněčné organely|buněčných organel]]).


V podmínkách hladovění dochází k degradaci [[Bílkovina|proteinů]], [[nukleové kyseliny|nukleových kyselin]] a organel, např. [[peroxizom]]ů, [[mitochondrie|mitochondrií]] a [[endoplazmatické retikulum|endoplazmatického retikula]]. U mnohobuněčných organizmů má autofagie zvláštní význam při regulaci [[embryonální vývoj|embryonálního]] a [[postnatální vývoj|postnatálního vývoje]]. Studium významu autofagie během patologických stavů nabývá v poslední době na významu. S autofagozomálními procesy se pojí [[etiopatogeneze]] řady nervových, myodegenerativních a infekčních chorob. Velký význam má vztah autofagie a [[karcinogeneze]] (vznik nádorů).
V podmínkách hladovění dochází k degradaci [[Bílkovina|proteinů]], [[nukleové kyseliny|nukleových kyselin]] a organel, např. [[peroxizom]]ů, [[mitochondrie|mitochondrií]] a [[endoplazmatické retikulum|endoplazmatického retikula]]. U mnohobuněčných organizmů má autofagie zvláštní význam při regulaci [[embryonální vývoj|embryonálního]] a [[postnatální vývoj|postnatálního vývoje]]. Studium významu autofagie během patologických stavů nabývá v poslední době na významu. S autofagozomálními procesy se pojí [[etiopatogeneze]] řady nervových, myodegenerativních a infekčních chorob. Velký význam má vztah autofagie a [[karcinogeneze]] (vznik nádorů).

Verze z 9. 12. 2020, 18:12

Autofagie. (A) Schéma klasické autofagie, při níž se membrána vznikajícího autofagozómu obklopí degradovanou strukturu a následně se spojí (fúzuje) s lysozómem. (B) Mikrofotografie řezu buňky na elektronovém mikroskopu, AP = autofagozómy, AL = autolysozómy. (C) Fluorescenčně značené autofagozómy v myších jaterních buňkách.

Autofagie (z řec. „auto“ a „phagy“ – sám sebe jíst[1]) je buněčný proces, při kterém jsou vnitrobuněčné makromolekulární struktury nebo celé organely rozkládány (degradovány) pomocí lysozómu, či u rostlin pomocí vakuoly.[1][2][3] V určité formě se pravděpodobně vyskytuje u většiny eukaryotických organizmů s možnou výjimkou některých primitivních prvoků.[1] Je to jeden z mechanizmů udržení buněčné homeostázy (stálost vnitřního prostředí). Umožňuje buňce recyklovat staré buněčné komponenty či nefunkční proteiny a představuje nouzový zdroj energie ve stresových podmínkách. V imunitním systému se dále autofagie podílí na boji proti patogenním mikroorganismům vstupujícím do buněk a prezentaci antigenů na buněčném povrchu.[2]

Názvosloví

Pojmenování různých druhů autofagie je převážně historické a kromě „klasické autofagie“, též makroautofagie[2], bylo v minulosti popsáno několik dalších podtypů tohoto procesu:[1]

  • mikroautofagie, při níž dochází k lysozomální degradaci cytosolu, inkluzí a organel, a to přímou invaginací lysozomální membrány.
  • autofagie zprostředkovaná chaperony, při níž dochází k výjimečnému výběrovému rozkladu cytoplazmatických proteinů, které obsahují určitý pentapeptidový motiv KFERQ (Lys-Phe-Glu-Arg-Gln). Tyto proteiny jsou transportovány přes lysozomální membránu, kde se váží na specifický protein LAMP2a. Po vazbě proteinu na LAMP2a dochází k jeho rozpoznání řadou molekulárních chaperonů, zejména hsp73. Proteiny interagující s hsp73 jsou do lysozomů transportovány přednostně, a tím také přednostně odbourávány.[zdroj?]

Dále je možné rozlišovat druhy autofagie podle struktury, která je degradována. Například autofagie buněčných jader se nazývá nukleofagie[4], zatímco autofagie peroxizómů se označuje jako pexofagie[1]. Selektivní autofagie cizorodého, obvykle infekčního nitrobuněčného materiálu (virů, bakterií) se nazývá xenofagie.[5]

Molekulární mechanismus

Autofagie je poměrně složitý proces, který u savců koordinuje nejméně 32 různých proteinů[6] a další jsou neustále popisovány. Klíčové poznatky, které umožnily pochopení celého procesu, přišly ze studia kvasinek. Identifikované geny, které se autofagie účastní, bývají pojmenovány zkratkou Atg (čili autophagy-related gene) následovanou číslem.[6] Nejprve musí vzniknout autofagozóm, tedy váček, který do sebe uzavře vnitrobuněčný materiál, jenž má být degradován. Následně autofagozóm dozrává a splývá s lysozómem za vzniku tzv. autolysozómu, který už obsahuje enzymy schopné degradovat uzavřený materiál.

Proces je nyní prostudován do poměrně značných molekulárních detailů. V úvodní fázi autofagie dochází na membráně endoplazmatického retikula (ale možná také jinde) ke vzniku malého zárodku budoucího autofagozómu (tzv. omegazóm), který je bohatý na fosfatidylinositol-3-fosfát (PI3P).[7] PI3P je na tomto místě produkován zejména díky fosfatidylinositol-3-kináze III. třídy (VPS34) v komplexu s Beclinem 1 (Atg6) a několika dalšími regulačními proteiny.[6] Právě na PI3P se následně váže několik významných proteinů účastnících se autofagie, a to zejména WIPI2 a DFCP1. Přes ně je na membránu rekrutován komplex proteinů ATG12–ATG5–ATG16L1[7] a následně ATG3[8]. Poslední zmiňovaný protein reguluje možná nejzásadnější krok celé úvodní fáze autofagie, kterým je kovalentní vazba cytosolického proteinu LC3 (v tomto stavu označovaného jako LC3-I) na membránu autofagozómu.[7] Takto lipidovaná forma LC3 se označuje jako LC3-II a její množství je často používáno pro stanovení míry autofagie v buňkách.[9][10] LC3 je také nejběžnějším markerem autofagozómů a na rozdíl od ostatních autofagických proteinů, které se po splnění své role pouští, se LC3 na membráně drží v podstatě v průběhu celého procesu.[11] Vzniká fagofor, membránový útvar, který se postupně výrazně prodlužuje a může dosáhnout délky až 1 μm[11]. Prostřednictvím LC3-II se navíc mohou dovnitř takto vznikajícího autofagozómu vyvazovat různé proteiny i větší struktury, což umožňuje určitou selektivitu celého procesu. Uzavřením fagoforu a splynutím jeho konců vzniká váček obklopený dvěma fosfolipidovými membránami, čili hotový autofagozóm.[7] V druhé fázi dochází ke splynutí vnější membrány autofagozómu s lysozómem za vzniku autolysozómu; tento proces zprostředkovávají SNARE proteiny syntaxin 17, SNAP29 a VAMP8 a dále také komplex HOPS.[7][12] Lysozómy jsou velmi kyselé kvůli aktivní V-ATPáze v jejich membráně; tato vlastnost se tak přenáší i na autolysozómy a dochází k rychlé enzymatické degradaci vnitřní autolysozomální membrány a také materiálu, který se nacházel uvnitř autolysozómu.[13] Aminokyseliny a další stavební bloky vzniklé odbouráním makromolekulárních látek se z autolysozómu dostávají přenosem přes jeho membránu pomocí různých transportérů. Následně jsou i různé stavební komponenty autolysozómů, včetně jejich membrány, recyklovány, čímž proces končí.[14][15]

Regulace

Na autofagii se podílejí dva základní regulační mechanizmy. Jedním je regulace zprostředkovaná aktivitou kinázy mTOR (z angl. target of rapamycin, tedy „cíl rapamycinu“), která zapíná nebo vypíná autofagické dráhy podle nutričního stavu buněk. Druhým regulačním prvkem je eukaryotický iniciační faktor eIF2alfa kinázy Gcn2 a transkripční transaktivátor Gcn4.

Funkce

Autofagie je pro většinu organizmů včetně člověka naprosto nezbytný buněčný proces. Pro pochopení její funkce je třeba rozlišovat autofagii, která probíhá za stavů nepatologických, od autofagie patologické. Za nepatologických stavů funguje autofagie jako adaptační mechanizmus nutný k přežívání za nepříznivých podmínek, a to jak extracelulárních (nedostatek živin, hypoxie, vysoká teplota), tak vnitrobuněčných (nahromadění poškozených nebo nadbytečných buněčných organel).

V podmínkách hladovění dochází k degradaci proteinů, nukleových kyselin a organel, např. peroxizomů, mitochondrií a endoplazmatického retikula. U mnohobuněčných organizmů má autofagie zvláštní význam při regulaci embryonálního a postnatálního vývoje. Studium významu autofagie během patologických stavů nabývá v poslední době na významu. S autofagozomálními procesy se pojí etiopatogeneze řady nervových, myodegenerativních a infekčních chorob. Velký význam má vztah autofagie a karcinogeneze (vznik nádorů).

Nobelova cena

V roce 2016 dostal Jošinori Ósumi Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství za výzkum mechanismů autofagie – za přínos v pochopení mechanismu autofagie neboli „sebe-snědení“. Tedy mechanismu, pomocí kterého buňky rozkládají samy sebe a který je důležitý pro život stejně jako pro jeho konec.[16]

Odkazy

Reference

  1. ↑ a b c d e HUGHES, Timothy; RUSTEN, Tor Erik. Origin and Evolution of Self-Consumption: Autophagy. [s.l.]: Landes Bioscience Dostupné online. (anglicky) 
  2. ↑ a b c FENG, Yuchen; HE, Ding; YAO, Zhiyuan. The machinery of macroautophagy. Cell Research. 2014-01, roč. 24, čís. 1, s. 24–41. Dostupné online [cit. 2020-12-09]. ISSN 1001-0602. DOI 10.1038/cr.2013.168. PMID 24366339. (anglicky) 
  3. ↑ YANG, Zhifen; KLIONSKY, Daniel J. An Overview of the Molecular Mechanism of Autophagy. Příprava vydání Beth Levine, Tamotsu Yoshimori, Vojo Deretic. Svazek 335. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg Dostupné online. ISBN 978-3-642-00301-1, ISBN 978-3-642-00302-8. DOI 10.1007/978-3-642-00302-8_1. S. 1–32. DOI: 10.1007/978-3-642-00302-8_1. 
  4. ↑ PAPANDREOU, Margarita-Elena; TAVERNARAKIS, Nektarios. Nucleophagy: from homeostasis to disease. Cell Death & Differentiation. 2019-04, roč. 26, čís. 4, s. 630–639. Dostupné online [cit. 2020-12-09]. ISSN 1350-9047. DOI 10.1038/s41418-018-0266-5. PMID 30647432. (anglicky) 
  5. ↑ Xenofagie. In: Velký lékařský slovník [online]. 1998–2018 [cit. 21. 10. 2018]. Dostupné z: http://lekarske.slovniky.cz/lexikon-pojem/xenofagie
  6. ↑ a b c PYO, Jong-Ok; NAH, Jihoon; JUNG, Yong-Keun. Molecules and their functions in autophagy. Experimental & Molecular Medicine. 2012, roč. 44, čís. 2, s. 73. Dostupné online [cit. 2020-12-09]. ISSN 1226-3613. DOI 10.3858/emm.2012.44.2.029. PMID 22257882. (anglicky) 
  7. ↑ a b c d e DIKIC, Ivan; ELAZAR, Zvulun. Mechanism and medical implications of mammalian autophagy. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2018-06, roč. 19, čís. 6, s. 349–364. Dostupné online [cit. 2020-12-09]. ISSN 1471-0080. DOI 10.1038/s41580-018-0003-4. (anglicky) 
  8. ↑ METLAGEL, Zoltan; OTOMO, Chinatsu; TAKAESU, Giichi. Structural basis of ATG3 recognition by the autophagic ubiquitin-like protein ATG12. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013-11-19, roč. 110, čís. 47, s. 18844–18849. PMID: 24191030 PMCID: PMC3839761. Dostupné online [cit. 2020-12-09]. ISSN 1091-6490. DOI 10.1073/pnas.1314755110. PMID 24191030. 
  9. ↑ MAUTHE, Mario; ORHON, Idil; ROCCHI, Cecilia. Chloroquine inhibits autophagic flux by decreasing autophagosome-lysosome fusion. Autophagy. 2018-08-03, roč. 14, čís. 8, s. 1435–1455. Dostupné online [cit. 2020-12-09]. ISSN 1554-8627. DOI 10.1080/15548627.2018.1474314. PMID 29940786. (anglicky) 
  10. ↑ MIZUSHIMA, Noboru; YOSHIMORI, Tamotsu. How to Interpret LC3 Immunoblotting. Autophagy. 2007-11-26, roč. 3, čís. 6, s. 542–545. Dostupné online [cit. 2020-12-09]. ISSN 1554-8627. DOI 10.4161/auto.4600. (anglicky) 
  11. ↑ a b BIAZIK, Joanna; YLÄ-ANTTILA, Päivi; VIHINEN, Helena. Ultrastructural relationship of the phagophore with surrounding organelles. Autophagy. 2015-03-04, roč. 11, čís. 3, s. 439–451. PMID: 25714487. Dostupné online [cit. 2020-12-09]. ISSN 1554-8627. DOI 10.1080/15548627.2015.1017178. PMID 25714487. 
  12. ↑ NODA, T.; FUJITA, N.; YOSHIMORI, T. The late stages of autophagy: how does the end begin?. Cell Death & Differentiation. 2009-07, roč. 16, čís. 7, s. 984–990. Dostupné online [cit. 2020-12-09]. ISSN 1476-5403. DOI 10.1038/cdd.2009.54. (anglicky) 
  13. ↑ TSUBOYAMA, Kotaro; KOYAMA-HONDA, Ikuko; SAKAMAKI, Yuriko. The ATG conjugation systems are important for degradation of the inner autophagosomal membrane. Science. 2016-11-25, roč. 354, čís. 6315, s. 1036–1041. Dostupné online [cit. 2020-12-09]. ISSN 0036-8075. DOI 10.1126/science.aaf6136. (anglicky) 
  14. ↑ TONG, Jingjing; YAN, Xianghua; YU, Li. The late stage of autophagy: cellular events and molecular regulation. Protein & Cell. 2010-10, roč. 1, čís. 10, s. 907–915. Dostupné online [cit. 2020-12-09]. ISSN 1674-800X. DOI 10.1007/s13238-010-0121-z. PMID 21204017. (anglicky) 
  15. ↑ RONG, Yueguang; ZHOU, Chuchu; WU, Zhe. Recycling of autophagosomal components from autolysosomes by recycler complex. [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. DOI 10.21203/rs.3.rs-55868/v1. DOI: 10.21203/rs.3.rs-55868/v1. 
  16. ↑ SELINGER, Eliška. Autofagie: Když se buňka sama požírá. In: E15.cz [online]. 4. listopadu 2016 10:00 [cit. 21. 10. 2018]. Dostupné z: https://www.e15.cz/the-student-times/autofagie-kdyz-se-bunka-sama-pozira-1324767

Literatura

Externí odkazy

Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Autofagie&oldid=19247134“