CD16

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání

CD16 (Cluster of Differentiation 16), také známý jako FcyRIII, je receptor nacházející se na povrchu NK buněk, neutrofilů, monocytů, makrofágů a některých T buněk . [1] [2] Byly popsány dva druhy CD16: FcyRIIIa (CD16a) a FcyRIIIb (CD16b). [3] CD16 je nejlépe prozkoumaný membránový receptor zapojený do spouštění cytotoxické lýzy NK buňkami. Patří do imunoglobulinové superrodiny (IgSF) a účastní se mechanismu buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC). [4] Protilátky proti CD16 se používají k izolaci populací specifických imunitních buněk pomocí metod buněčného třídění FACS nebo MACS.

Funkce[editovat | editovat zdroj]

CD16 je Fcγ receptor typu III, váže Fc část protilátek typu IgG1 a IgG3 se střední až nízkou afinitou, také ve formě imunokomplexů.[5] U lidí existuje ve dvou různých formách: FcγRIIIa (CD16a) a FcyRIIIb (CD16b), které mají v extracelulárních imunoglobulinových vazebných oblastech 96% sekvenční shodu. [6] Zatímco FcγRIIIa je exprimován na žírných buňkách, makrofázích a NK buňkách jako transmembránový receptor, FcyRIIIb je exprimován ve formě s GPI kotvou pouze na neutrofilech po stimulaci eosinofily interferonem γ. [7] FcγRIIIb hraje významnou roli při spuštění mobilizace vápníku a degranulace neutrofilů. FcγRIIIa a FcγRIIIb jsou schopny aktivovat degranulaci, fagocytózu a oxidační vzplanutí, což umožňuje neutrofilům odstranit opsonizované patogeny. [7] FcγRIIIb je jediným Fc receptorem ukotveným k buněčné membráně glykosyl-fosfatidylinositolovou (GPI) kotvou, avšak byly nalezeny i solubilní, neukotvené formy, které údajně aktivují komplementový receptor CR3 a CR4 a spouštějí tak navazující zánětlivé procesy.[8]

V NK buňkách slouží k aktivaci ADCC a spontánní cytotoxicitě NK buněk, která je nezávislá na funkci imunoglobulinového receptoru. Díky ní dokáže NK buňka spontánně zabíjet virem infikované a nádorové buňky. Tento molekulární mechanismus zatím nebyl popsán.[9]

Signalizace[editovat | editovat zdroj]

CD16 jsou typické aktivační receptory NK buněk. Samy postrádají signalizační činnost, avšak transmembránový α řetězec FcγRIIIa asociuje vždy s dvěma transmembránovými proteinovými podjednotkami: s homodimerem nebo heterodimerem γ podjednotek receptoru FcεRI a/nebo ζ podjednotek CD3, které zprostředkovávají signalizaci díky obsahu aktivačních ITAM motivů.[10] Při cross-linkingu receptorů dochází k aktivaci proteinových kináz rodiny Src, které fosforylují tyrosinové zbytky na ITAM motivech přidružených řetězců. Jelikož je FcγRIIIb exprimován bez transmembránové části, není schopen vazby s transmembránovými podjednotkami jako FcγRIIIa, a tudíž není schopen signální transdukce sám o sobě. Přesto má schopnost přenosu signálu díky úzké spolupráci s FcγRIIa prostřednictvím cross-linkingu obou receptorů, které se často exprimují na buňkách společně. [11] Také byly prokázány funkční asociace s jinými transmembránovými proteiny, jako například s integrinem Mac-1. [12]

Mechanismus a regulace[editovat | editovat zdroj]

Po navázání ligandu v lidských NK buňkách aktivují buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátkách (ADCC) a jsou nezbytné pro její navozování i u lidských monocytů. [13] V přítomnosti specifických protilátek mají lidské monocyty exprimující CD16 různé míry schopnosti ADCC a mohou zabíjet primární leukemické buňky, rakovinné buněčné linie a buňky infikované virem hepatitidy B. [13] Mimo jiné je CD16 schopen zprostředkovat přímé zabíjení některých virově infikovaných a rakovinných buněk nezávisle na protilátkách. [14]

Po navázání na ligandy, jako je konzervovaná část IgG protilátek, na lidských NK buňkách indukuje transkripci povrchových aktivačních molekul, jako je IL-2R (CD25) a zánětlivých cytokinů, jako je IFN-γ a TNF. [15] Tato CD16-indukovaná exprese cytokinové mRNA v NK buňkách je zprostředkována transkripčním faktorem NFATp, který reguluje transkripci různých cytokinů. Tento mechanismus zvýšení exprese cytokinů je díky NFATp citlivý na Cyklosporin A a závislý na vápníku. [16]

Struktura[editovat | editovat zdroj]

Experimentálně byly stanoveny krystalové struktury FcεRIa, FcyRIIa, FcyRIIb a FcyRIIIa. Obsahují konzervovanou strukturu podobnou imunoglobulinu (Ig). [17] FcyRIIb existuje ve formě solubilní a zakotvené s GPI kotvou, zatímco FcγRIIIa má transmembránový alfa řetězec. Kromě toho struktury vykazují typický společný rys všech známých Fc receptorů superrodiny Ig, tj. ostrý úhel mezi N- a C-terminálními Ig doménami. Konkrétně se CD16 skládá ze dvou domén podobných imunoglobulinu s úhlem spoje mezi doménami přibližně 50°. [7] Fc-vazebná oblast receptoru také nese kladný náboj, který je komplementární k záporně nabitým vazebným místům na Fc částech protillátek. [7]

CD16 kódují dva geny. FCGR3A kóduje FcyRIIIa, zatímco FCGR3B kóduje FcyRIIIb. Oba geny se nacházejí na blízkých lokusech chromozomu 1 v poloze q23.3. Mezi těmito lokusy leží geny pro HSP70 (Heat Shock Protein 70) a Fc fragment γ receptoru IIc. [18] Mezi těmito geny jsou izolované jedno-nukleotidové záměny. V genu FCR3A jedna z těchto záměn mění transkripci terminačního kodonu v arginin, díky čemuž se transkribuje delší úsek proteinu o 21 aminokyselin tvořících transmembránovou kotvu proteinu α. FcγRIIIa dlouhý 254 aminokyselin je tak o 21 aminokyselin delší než FcγRIIIb (233 aminokyselin).[19]

CD16b se exprimuje pouze v neutrofilech jako GPI-zakotvený nebo solubilní CD16b. CD16-I který se exprimuje převážně v NK buňkách jako transmembránový CD16a. [7]

Polymorfismy[editovat | editovat zdroj]

Existují různé alelické varianty obou druhů CD16. Byla objevena varianta FcγRIIIa se změnou 158. aminokyseliny na fenylalanin, která vykazuje nižší afinitu k IgG1 a IgG3, což může způsobovat vyšší citlivost jedince vůči rozvinutí SLE nebo revmatoidní artritidy.[20] V sérologii se rozeznávají takzvané "neutrofilní antigeny" NA1 a NA2. Jsou to běžně se vyskytující alelické formy FcγRIIIb, které jsou významné při krevní transfúzi a při vyšetření aloimunní neutropenie. Fenotyp NA2 alely vykazuje menší schopnost neutrofilů fagocytovat než fenotyp NA1. V japonské populaci byla alela NA2 popsána jako riziková pro rozvoj SLE, zatímco NA1 byla asociovaná s Wegenerovou granulomatózou. [21] Také byla nalezena pozitivní korelace mezi výskytem alely NA2 a horším průběhem Guillain-Barré syndromu.[22]

Klinický význam[editovat | editovat zdroj]

CD16 hraje významnou roli v rané aktivaci NK buněk po vakcinaci. Snížení CD16 představuje možný způsob, jak zmírnit reakce NK buněk a udržet imunitní homeostázu v jejich signálních drahách závislých na T buňkách a protilátkách. [23] Po vakcinaci proti chřipce byl snížený počet CD16 spojen s významným zvýšením chřipkových protilátek a pozitivně koreloval s degranulací NK buněk. [23] U NK buněk zdravých jedinců cross-linking molekul CD16 imunitními komplexy indukuje ADCC. Imunoterapií může být tato cesta zacílena i na rakovinné nebo jinak postižené buňky. CD16 se často používá jako marker pro spolehlivou identifikaci různých podskupin lidských imunitních buněk. [24] Několik dalších CD molekul, jako je CD11b a CD33, se tradičně používá jako marker pro lidské myeloidní supresorové buňky (MDSC). [24] Nicméně, protože tyto markery jsou také exprimovány na NK buňkách a všech ostatních buňkách odvozených z myelocytů, jsou potřeba další markery, jako je CD14 a CD15. Bylo zjištěno, že neutrofily mají nízkou expresi CD14 vysokou expresi CD15, zatímco monocyty vysokou expresi CD14 a nízkou expresi CD15. [25] Zatímco tyto dva markery jsou dostatečné k rozlišení mezi neutrofily a monocyty, eosinofily mají podobnou expresi CD15 jako neutrofily. Proto se CD16 používá jako další marker k identifikaci neutrofilů: zralé neutrofily mají vysokou expresi CD16, zatímco eosinofily a monocyty mají nízkou expresi CD16. CD16 umožňuje rozlišení mezi těmito dvěma typy granulocytů. Kromě toho se exprese CD16 v různých fázích vývoje neutrofilů liší: progenitory neutrofilů, které mají schopnost diferenciace, mají nízkou expresi CD16. Exprese CD16 se zvyšuje v metamyelocytech, nezralých neutrofilech a zralých neutrofilech (v pořadí od nejnižšího k nejvyššímu). [26]

CD16-pozitivní T buňky byly nalezeny u pacientů s chronickými virovými infekcemi [27] [28], po transplantaci orgánů [29] a také u pacientů s těžkou formou COVID-19 . [30] Exprese CD16 umožňuje degranulaci zprostředkovanou protilátkou a tím umožňuje cytotoxicitu nezávislou na T buněčném receptoru. U pacientů se závažným onemocněním COVID-19 mohou CD16-pozitivní T buňky vést ke zhoršené cytotoxicitě, podporovat poškození endotelu vlásečnic a přispívat k závažnosti onemocnění. [30]

Vyšší exprese CD16 na neutrofilech v periferní krvi se jeví jako příznivý marker prognózy léčby kolorektálního karcinomu. [31]

Deficience genu FCGR3A je vzácná "imunodeficience typu 20" s autozomálně recesivní dědičností. Spočívá v mutaci pozměňující 66. aminokyselinu z leucinu na histidin. Projevuje se v defektní spontánní cytotoxicitě NK buněk spočívající v narušené koaktivaci receptoru CD2, přičemž jejich schopnost ADCC zůstává neporušená.[32][33] Lidé s tímto onemocněním jsou vysoce citliví na infekci herpesviry a mívají velmi těžký průběh.[32]

Terapeutický cíl[editovat | editovat zdroj]

Svou expresí na neutrofilech představuje CD16 možný cíl v imunoterapii rakoviny. Margetuximab, Fc-optimalizovaná monoklonální protilátka, která rozpoznává lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) exprimovaný na nádorových buňkách u rakoviny prsu, močového měchýře a jiných pevných nádorů, cílí na CD16a přednostně před CD16b. [34] Kromě toho by CD16 mohl hrát roli v protilátkové terapii rakoviny. Bylo ukázáno, že FcyRIV, myší homolog CD16A, se účastní protilátkami zprostředkované deplece regulačních T buněk infiltrujících nádor v protilátkové imunoterapii [35] Fragmenty bispecifických protilátek, jako je anti- CD19 /CD16, umožňují zacílení imunoterapeutických léků na rakovinné buňky. Bylo ukázáno, že anti-CD19/CD16 "diabody" zesilují přirozenou odpověď NK buněk na B-buněčné lymfomy . [36] Kromě toho zacílení vnějších faktorů, jako je FasL nebo TRAIL na povrch nádorové buňky indukuje apoptózu jak autokrinními, tak parakrinními procesy.

Reference[editovat | editovat zdroj]

  1. JANEWAY, Charles. Immunobiology. 5. vyd. New York: Garland, 2001. Dostupné online. ISBN 978-0-8153-3642-6. 
  2. GEORG, Philipp; ASTABURUAGA-GARCÍA, Rosario; BONAGURO, Lorenzo. Complement activation induces excessive T cell cytotoxicity in severe COVID-19. Cell. 2022-02-03, roč. 185, čís. 3, s. 493–512.e25. PMID: 35032429 PMCID: PMC8712270. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1097-4172. DOI 10.1016/j.cell.2021.12.040. PMID 35032429. 
  3. VIVIER, E.; MORIN, P.; O'BRIEN, C. Tyrosine phosphorylation of the Fc gamma RIII(CD16): zeta complex in human natural killer cells. Induction by antibody-dependent cytotoxicity but not by natural killing. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 1991-01-01, roč. 146, čís. 1, s. 206–210. PMID: 1701792. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0022-1767. PMID 1701792. 
  4. MANDELBOIM, O.; MALIK, P.; DAVIS, D. M. Human CD16 as a lysis receptor mediating direct natural killer cell cytotoxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999-05-11, roč. 96, čís. 10, s. 5640–5644. PMID: 10318937 PMCID: PMC21913. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.96.10.5640. PMID 10318937. 
  5. TAKAI, Toshiyuki. Roles of Fc receptors in autoimmunity. Nature Reviews Immunology. 2002-08, roč. 2, čís. 8, s. 580–592. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1474-1741. DOI 10.1038/nri856. (anglicky) 
  6. Zhang Y, Boesen CC, Radaev S, Brooks AG, Fridman WH, Sautes-Fridman C, Sun PD. Crystal structure of the extracellular domain of a human FcγRIII. Immunity. September 2000, s. 387–95. DOI 10.1016/S1074-7613(00)00038-8. PMID 11021536. (anglicky) 
  7. a b c d e ZHANG, Y.; BOESEN, C. C.; RADAEV, S. Crystal structure of the extracellular domain of a human Fc gamma RIII. Immunity. 2000-09, roč. 13, čís. 3, s. 387–395. PMID: 11021536. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/s1074-7613(00)00038-8. PMID 11021536. 
  8. GALON, J.; GAUCHAT, J. F.; MAZIÈRES, N. Soluble Fcgamma receptor type III (FcgammaRIII, CD16) triggers cell activation through interaction with complement receptors.. The Journal of Immunology. 1996-08-01, roč. 157, čís. 3, s. 1184–1192. PMID: 8757624. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0022-1767. PMID 8757624. (anglicky) 
  9. MANDELBOIM, O.; MALIK, P.; DAVIS, D. M. Human CD16 as a lysis receptor mediating direct natural killer cell cytotoxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999-05-11, roč. 96, čís. 10, s. 5640–5644. PMID: 10318937 PMCID: PMC21913. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.96.10.5640. PMID 10318937. 
  10. AICHELER, Rebecca J.; WANG, Eddie C. Y.; TOMASEC, Peter. Potential for Natural Killer Cell-Mediated Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity for Control of Human Cytomegalovirus. Antibodies. 2013-12, roč. 2, čís. 4, s. 617–635. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 2073-4468. DOI 10.3390/antib2040617. (anglicky) 
  11. MAROIS, Louis; PARÉ, Guillaume; VAILLANCOURT, Myriam. Fc gammaRIIIb triggers raft-dependent calcium influx in IgG-mediated responses in human neutrophils. The Journal of Biological Chemistry. 2011-02-04, roč. 286, čís. 5, s. 3509–3519. PMID: 21123174 PMCID: PMC3030356. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1083-351X. DOI 10.1074/jbc.M110.169516. PMID 21123174. 
  12. GREEN, J. M.; SCHREIBER, A. D.; BROWN, E. J. Role for a glycan phosphoinositol anchor in Fc gamma receptor synergy. The Journal of Cell Biology. 1997-12-01, roč. 139, čís. 5, s. 1209–1217. PMID: 9382867 PMCID: PMC2140207. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0021-9525. DOI 10.1083/jcb.139.5.1209. PMID 9382867. 
  13. a b Yeap WH, Wong KL, Shimasaki N, Teo EC, Quek JK, Yong HX, Diong CP, Bertoletti A, Linn YC, Wong SC. CD16 is indispensable for antibody-dependent cellular cytotoxicity by human monocytes. Sci Rep. 2016 Sep 27;6:34310. doi: 10.1038/srep34310. Erratum in: Sci Rep. 2017 Apr 07;7:46202. PMID: 27670158; PMCID: PMC5037471.
  14. MANDELBOIM, O.; MALIK, P.; DAVIS, D. M. Human CD16 as a lysis receptor mediating direct natural killer cell cytotoxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999-05-11, roč. 96, čís. 10, s. 5640–5644. PMID: 10318937 PMCID: PMC21913. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.96.10.5640. PMID 10318937. 
  15. ANEGÓN, I.; CUTURI, M. C.; TRINCHIERI, G. Interaction of Fc receptor (CD16) ligands induces transcription of interleukin 2 receptor (CD25) and lymphokine genes and expression of their products in human natural killer cells. The Journal of Experimental Medicine. 1988-02-01, roč. 167, čís. 2, s. 452–472. PMID: 2831292 PMCID: PMC2188858. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.167.2.452. PMID 2831292. 
  16. ARAMBURU, J.; AZZONI, L.; RAO, A. Activation and expression of the nuclear factors of activated T cells, NFATp and NFATc, in human natural killer cells: regulation upon CD16 ligand binding. The Journal of Experimental Medicine. 1995-09-01, roč. 182, čís. 3, s. 801–810. PMID: 7650486 PMCID: PMC2192167. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.182.3.801. PMID 7650486. 
  17. GARMAN, S. C.; KINET, J. P.; JARDETZKY, T. S. Crystal structure of the human high-affinity IgE receptor. Cell. 1998-12-23, roč. 95, čís. 7, s. 951–961. PMID: 9875849. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0092-8674. DOI 10.1016/s0092-8674(00)81719-5. PMID 9875849. 
  18. OMIM Gene Map Search - 1q23. omim.org [online]. [cit. 2022-06-22]. Dostupné online. 
  19. https://omim.org/entry/610665
  20. KOENE, H. R.; KLEIJER, M.; SWAAK, A. J. The Fc gammaRIIIA-158F allele is a risk factor for systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatism. 1998-10, roč. 41, čís. 10, s. 1813–1818. PMID: 9778222. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0004-3591. DOI 10.1002/1529-0131(199810)41:10<1813::AID-ART13>3.0.CO;2-6. PMID 9778222. 
  21. WAINSTEIN, E. The neutrophil FcγRIIIB is associated with renal dysfunction in Wegener's granulomatosis (WG). Arthritis Rheum. 1996-04, roč. 39, čís. 4, s. 615–615. ISSN 0004-3591. 
  22. VEDELER, C. A.; RAKNES, G.; MYHR, K. M. IgG Fc-receptor polymorphisms in Guillain-Barré syndrome. Neurology. 2000-09-12, roč. 55, čís. 5, s. 705–707. PMID: 10980740. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0028-3878. DOI 10.1212/wnl.55.5.705. PMID 10980740. 
  23. a b GOODIER, Martin R.; LUSA, Chiara; SHERRATT, Sam. Sustained Immune Complex-Mediated Reduction in CD16 Expression after Vaccination Regulates NK Cell Function. Frontiers in Immunology. 2016, roč. 7, s. 384. PMID: 27725819 PMCID: PMC5035824. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2016.00384. PMID 27725819. 
  24. a b PILLAY, Janesh; TAK, Tamar; KAMP, Vera M. Immune suppression by neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells: similarities and differences. Cellular and molecular life sciences: CMLS. 2013-10, roč. 70, čís. 20, s. 3813–3827. PMID: 23423530 PMCID: PMC3781313. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1420-9071. DOI 10.1007/s00018-013-1286-4. PMID 23423530. 
  25. DUMITRU, Claudia A.; MOSES, Katrin; TRELLAKIS, Sokratis. Neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells: immunophenotyping, cell biology and clinical relevance in human oncology. Cancer immunology, immunotherapy: CII. 2012-08, roč. 61, čís. 8, s. 1155–1167. PMID: 22692756. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1432-0851. DOI 10.1007/s00262-012-1294-5. PMID 22692756. 
  26. ELGHETANY, M. Tarek. Surface antigen changes during normal neutrophilic development: a critical review. Blood Cells, Molecules & Diseases. 2002-03, roč. 28, čís. 2, s. 260–274. PMID: 12064921. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1079-9796. DOI 10.1006/bcmd.2002.0513. PMID 12064921. 
  27. BJÖRKSTRÖM, Niklas K.; GONZALEZ, Veronica D.; MALMBERG, Karl-Johan. Elevated numbers of Fc gamma RIIIA+ (CD16+) effector CD8 T cells with NK cell-like function in chronic hepatitis C virus infection. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2008-09-15, roč. 181, čís. 6, s. 4219–4228. PMID: 18768879. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1550-6606. DOI 10.4049/jimmunol.181.6.4219. PMID 18768879. 
  28. CLÉMENCEAU, Béatrice; VIVIEN, Régine; DEBEAUPUIS, Emilie. FcγRIIIa (CD16) induction on human T lymphocytes and CD16pos T-lymphocyte amplification. Journal of Immunotherapy (Hagerstown, Md.: 1997). 2011-09, roč. 34, čís. 7, s. 542–549. PMID: 21760529. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1537-4513. DOI 10.1097/CJI.0b013e31822801d4. PMID 21760529. 
  29. JACQUEMONT, Lola; TILLY, Gaëlle; YAP, Michelle. Terminally Differentiated Effector Memory CD8+ T Cells Identify Kidney Transplant Recipients at High Risk of Graft Failure. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2020-04, roč. 31, čís. 4, s. 876–891. PMID: 32165419 PMCID: PMC7191929. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1533-3450. DOI 10.1681/ASN.2019080847. PMID 32165419. 
  30. a b GEORG, Philipp; ASTABURUAGA-GARCÍA, Rosario; BONAGURO, Lorenzo. Complement activation induces excessive T cell cytotoxicity in severe COVID-19. Cell. 2022-02-03, roč. 185, čís. 3, s. 493–512.e25. PMID: 35032429 PMCID: PMC8712270. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1097-4172. DOI 10.1016/j.cell.2021.12.040. PMID 35032429. 
  31. LU, Yu; HUANG, Yizhou; HUANG, Lei. CD16 expression on neutrophils predicts treatment efficacy of capecitabine in colorectal cancer patients. BMC immunology. 2020-08-08, roč. 21, čís. 1, s. 46. PMID: 32770940 PMCID: PMC7414545. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 1471-2172. DOI 10.1186/s12865-020-00375-8. PMID 32770940. 
  32. a b GRIER, Jennifer T.; FORBES, Lisa R.; MONACO-SHAWVER, Linda. Human immunodeficiency-causing mutation defines CD16 in spontaneous NK cell cytotoxicity. The Journal of Clinical Investigation. 2012-10, roč. 122, čís. 10, s. 3769–3780. PMID: 23006327 PMCID: PMC3461929. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 1558-8238. DOI 10.1172/JCI64837. PMID 23006327. 
  33. www.malacards.org [online]. [cit. 2022-06-22]. Dostupné online. 
  34. Margetuximab - MacroGenics - AdisInsight. adisinsight.springer.com [online]. [cit. 2022-06-21]. Dostupné online. 
  35. SHARMA, Naveen; VACHER, Jean; ALLISON, James P. TLR1/2 ligand enhances antitumor efficacy of CTLA-4 blockade by increasing intratumoral Treg depletion. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2019-05-21, roč. 116, čís. 21, s. 10453–10462. PMID: 31076558 PMCID: PMC6534983. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1091-6490. DOI 10.1073/pnas.1819004116. PMID 31076558. 
  36. SCHRAMA, David; REISFELD, Ralph A.; BECKER, Jürgen C. Antibody targeted drugs as cancer therapeutics. Nature Reviews. Drug Discovery. 2006-02, roč. 5, čís. 2, s. 147–159. PMID: 16424916. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1474-1776. DOI 10.1038/nrd1957. PMID 16424916.