Kodein
| Kodein | |
| |
| Systematický název | (5α,6α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy- 3-methoxy-17-methylmorphinan-6-ol |
| Racionální název | methylmorfin |
| Triviální název | Kodein |
| Registrační číslo CAS | 76-57-3 |
| Sumární vzorec | C18H21NO3 |
| Molární hmotnost | 299,364 g/mol |
| Faramakokinetická data | |
| Biodostupnost | ~90% Orálně |
| Metabolismus | játra |
| Poločas eliminace | 2,5 až 3 hod |
Kodein (též methylmorfin) je opiát používaný pro analgetické, antitusivní a protiprůjmové účinky. Je nejvíce rozšířeným opiátem na celém světě a s největší pravděpodobností i nejvíce běžně užívaným lékem s vzhledem na mnohé zprávy organizací jako WHO i jejich předchůdce agentury League of Nations a dalších. Je jedním z nejúčinnějších orálně podávaných analgetik a má široký pás bezpečného použití. U většiny lidí dosahuje 8 až 12 procent síly morfinu; odlišným metabolismem, stejně tak jako užitím dalších medikamentů se mohou tyto údaje lišit.
Historie
Kodein je opiový alkaloid nacházející se v opiu v koncentracích od 0,3 do 3%. I když může být z opia extrahován, většinou je vyráběn metylací morfinu. Poprvé ho izoloval Jean-Pierre Robiquet v roce 1830 ve Francii.
Ačkoliv jde o přirozeně se vyskytující opiát, kodein může být vyroben kompletní syntézou. Ve Spojených státech amerických kolem roku 1972 způsobila Nixonova „válka proti drogám“ všeobecný nedostatek zakázaných opiátů kvůli vzácnosti přírodního opia, makové slámy a ostatních zdrojů opiových alkaloidů a geopolitická situace věci příliš nepomohla.
Poté co musela být uvolněna velká část opia a morfinu z Národních strategických rezerv Spojených států amerických na pokrytí potřeb ve zdravotnictví - zejména antitusik na bázi kodeinu - byl výzkum požádán o nalezení cesty k syntetizování kodeinu a jeho derivátů a prekurzorů z ropy nebo černouhelného dehtu použitím procesu vyvinutého Ústavem národního zdraví (National Institutes of Health).
Na evropském trhu je k dostání zejména ve formě hydrochloridu, ve Spojených státech a Kanadě jako síran a fosfát.
Indikace
Kodein se používá pro jeho analgetické, antitusivní a protiprůjmové účinky. Účinnost kodeinu v nízkých dávkách na kašel je však sporná.
Kodein je někdy prodáván v kombinaci s analgetiky (paracetamol, kyselina acetylsalicylová) nebo NSA (ibuprofen). Tyto kombinace poskytují větší úlevu od bolesti díky synergickému efektu.
Injekční kodein je dostupný pro subkutánní nebo intramuskulární aplikace, intravenózní aplikace může způsobit závažné reakce, které mohou vést k anafylaxi.
Farmakologie
Kodein je považován za prekurzor drogy (prodrogu). In vivo je metabolizován na aktivní komponenty morfin a kodein-6-glukuronid. Zhruba 5-10% kodeinu se přemění na morfin, zbytek zůstane buď volný, konjugovaný ve formě kodein-6-glukuronidu (70%), nebo se přemění na norkodein (10%) a hydromorfon (1%). Je méně účinný nežli morfin a shodně s tím je i méně náchylný na vytvoření závislosti. Odvykací symptomy jsou u kodeinu relativně mírné a je i podstatně méně návykový než ostatní opiáty.
Teoreticky musí být podána dávka 200 mg (orálně) kodeinu k dosažení stejného analgetického účinku 30 mg (orálně) morfinu. Nicméně kodein nebývá používán v jednotlivých dávkách vyšších než 60 mg (a ne větších než 240 mg za 24 hodin). Když je požadována silnější analgezie dává se přednost silnějším opiodům jako hydrokodon a oxykodon.
Farmakokinetika
Kodein je jako prekurzor drogy sám o sobě neaktivní, ale je demethylován na aktivní morfin jaterním enzymem CYP2D6. Kvůli velké proměnlivosti CYP2D6 v populaci může být účinek kodeinu u jednotlivců proměnlivý. U osob se špatnou nebo žádnou funkčností CYP2D6, má kodein malý nebo dokonce žádný efekt.
Přeměna kodeinu na morfin probíhá v játrech a je katalyzována cytochromem P450 enzymem CYP2D6. CYP3A4 produkuje norkodein a UGT2B7 konjuguje kodein, norkodein a morfin na odpovídající 3- a 6- glukuronidy. Přibližně 6–10% indoevropské populace, 2% asiatů a 1% arabů má špatně funkční CYP2D6 a tím může být kodein u těchto pacientů méně účinný, ačkoliv je zvažována možnost že kodein-6-glukuronid je zodpovědný za velkou část analgetických vlastností kodeinu a tak tito pacienti mohou určité analgetické účinky pociťovat. Naopak 0.5-2% populace má více kopií genu 2D6 a metabolizují tak narkotika závislá na genu 2D6 účinněji než ostatní.
Některé léky CYP2D6 inhibují a tím redukují anebo úplně eliminují účinnost kodeinu. Nejznámějšími jsou selektivní serotonin reabsorpční inhibitory jako fluoxetin (Prozac) a citalopram (Celexa). Jiné léky, jako rifampicin a dexamethazon indukují expresi CYP450 isozymů a tím zvyšují rychlost metabolizmu.
Zatímco obvykle CYP2D6 normální metabolizátor (EM) potřebuje vyšší dávky 2D6-metabolizovaných látek pro udržení dostatečné hladiny v plazmě pro terapeutický efekt a slabý metabolizátor (PM) může strádat nadměrnou koncentrací drogy v plazmě pro její toxicitu díky jejímu pomalému odstranění, u prodrogy kodeinu je opak pravdou. Tedy EM mohou mít nepříznivý efekt z důvodu prudkého nahromadění kodeinových metabolitů a PM mohou mít na úlevu bolesti malý nebo vůbec žádný účinek.
Nežádoucí účinky
Běžné nežádoucí účinky spojené s užíváním kodeinu jsou euforie, svědění, nausea, zvracení, ospalost, sucho v ústech, mióza, orthostatická hypotenze, urinární retence a zácpa.
Tolerance většiny účinků kodeinu se vytváří déletrvajícím užíváním. Včetně účinku terapeutického.
Poměrně závažným vedlejším účinkem, stejně tak jako u ostatních opioidů, je respirační útlum. Tento útlum je závislý na dávce a je mechanismem možných fatálních následků předávkování.
Dalším všeobecně známým vedlejším účinkem je nedostatečnost sexuální žádostivosti a nárůst komplikací erektilní dysfunkce.
Někteří lidé mohou též mít alergickou reakci na kodein, jež může způsobit alergické reakce jako otoky a vyrážku.