Proteázou aktivovaný receptor 2

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Proteázou aktivovaný receptor 2
Crystal structure of a thermostabilised human protease-activated receptor-2 (PAR2) in complex with AZ8838 at 2.8 angstrom resolution
Jiné názvy
F2RL1, GPR11, PAR2, F2R like trypsin receptor 1, koagulační faktor II (trombin) receptor-like 1
Identifikátory
OMIM 600933
MGI 101910
HomoloGene 21087
GeneCards F2RL1
PDB 5NDD
Entrez 2150
Ensembl ENSG00000164251
UniProt P55085
RefSeq (mRNA) NM_005242
RefSeq (protein) NP_005233
Gen: F2RL1 (lokus)
člověk 5. chr - 5q13.3
myš 13. chr - 13 D1|13 49.53 cM

Proteázou aktivovaný receptor 2 (PAR2), také známý jako koagulační faktor II (trombin) receptor-like 1 (F2RL1) nebo receptor spřažený s G proteinem 11 (GPR11) je protein, který je u lidí kódován F2RL1 genem. PAR2 reguluje zánětlivé reakce,[1] obezitu,[2] metabolismus[3] a působí jako senzor proteolytických enzymů generovaných během infekce.[4] U lidí najdeme PAR2 mimo jiné ve vrstvě stratum granulosum epidermálních keratinocytů. Funkční PAR2 je také exprimován několika imunitními buňkami, jako jsou eosinofily, neutrofily, monocyty, makrofágy, dendritické buňky, žírné buňky a T buňky .[5]

Gen[editovat | editovat zdroj]

Gen F2RL1 obsahuje dva exony a je široce exprimován v lidských tkáních. Předpovídaná proteinová sekvence je z 83 % identická s myší receptorovou sekvencí.[6]

Mechanismus aktivace[editovat | editovat zdroj]

PAR2 je členem velké rodiny receptorů, které se skládají ze sedmi transmembránových alfa-helixových domén a přiléhajících smyček, které se na vnitrobuněčné straně cytoplasmatické membrány spojují s proteiny vázajícími se na guanosin-nukleotid. PAR2 je také členem rodiny proteázou aktivovaných receptorů (PAR). PAR2 je aktivován několika různými endogenními a exogenními proteázami. Je aktivován proteolytickým štěpením jeho extracelulárního amino-řetězce mezi argininem a serinem.[7] Nový exponovaný N-konec slouží jako upoutaný aktivační ligand, který se váže na konzervovanou oblast na druhé extracelulární smyčce (ECL2) a aktivuje receptor.[1] (viz obrázek)

Aktivace vs. umlčení PAR

Tyto receptory mohou být také aktivovány neproteolyticky, exogenními peptidovými sekvencemi, které napodobují koncové aminokyseliny upoutaného aktivačního ligandu.[8] Dále může docházet k ireverzibilnímu umlčení receptoru, pokud je receptor štěpen na místech, která nesouvisejí se signalizací.[1] (viz obrázek)

Trypsin je hlavní proteáza štěpící PAR2, která iniciuje zánětlivou signalizaci. Bylo zjištěno, že i trombin ve vysokých koncentracích je schopen štěpit PAR2.[9] Další proteázou štěpící PAR2 je tryptáza, hlavní proteáza žírných buněk, která proteolytickým štěpením PAR2 indukuje vápníkovou signalizaci a proliferaci.[10] PAR receptory byly dále obecně identifikovány jako substráty kalikreinů, které souvisejí s různými zánětlivými a rakovinnými procesy. V případě PAR2 se jedná zejména o kalikrein-4, -5, -6 a -14. [11]




Funkce[editovat | editovat zdroj]

Existuje mnoho studií zabývajících se objasněním funkce PAR2 v různých buňkách a tkáních.[7] V případě lidského parenchymu dýchacích cest a plic je PAR2 zodpovědný za zvýšenou proliferaci fibroblastů[10] a zvýšení hladiny IL-6, IL-8, PGE2 a Ca2+.[12] U myší se podílí na vazodilataci.[13] Spolu s PAR1 je jeho deregulace také zapojena do procesů migrace a diferenciace rakovinných buněk.[14]

Agonisté a antagonisté[editovat | editovat zdroj]

Pro PAR2 byli objeveni silní a selektivní agonisté a antagonisté.[15] [16] [17]

Související články[editovat | editovat zdroj]

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Protease-activated receptor 2 na anglické Wikipedii. This article incorporates text from the United States National Library of Medicine, which is in the public domain.

  1. ↑ a b c Heuberger DM, Schuepbach RA. Protease-activated receptors (PARs): mechanisms of action and potential therapeutic modulators in PAR-driven inflammatory diseases. Thrombosis Journal. 2019-03-29, s. 4. DOI 10.1186/s12959-019-0194-8. PMID 30976204.  Text was copied from this source, which is available under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
  2. ↑ Lim J, Iyer A, Liu L, Suen JY, Lohman RJ, Seow V, Yau MK, Brown L, Fairlie DP. Diet-induced obesity, adipose inflammation, and metabolic dysfunction correlating with PAR2 expression are attenuated by PAR2 antagonism. FASEB Journal. December 2013, s. 4757–67. DOI 10.1096/fj.13-232702. PMID 23964081. 
  3. ↑ Badeanlou L, Furlan-Freguia C, Yang G, Ruf W, Samad F. Tissue factor-protease-activated receptor 2 signaling promotes diet-induced obesity and adipose inflammation. Nature Medicine. October 2011, s. 1490–7. DOI 10.1038/nm.2461. PMID 22019885. 
  4. ↑ Lee SE, Jeong SK, Lee SH. Protease and protease-activated receptor-2 signaling in the pathogenesis of atopic dermatitis. Yonsei Medical Journal. November 2010, s. 808–22. DOI 10.3349/ymj.2010.51.6.808. PMID 20879045. 
  5. ↑ Rattenholl A, Steinhoff M. Proteinase-activated receptor-2 in the skin: receptor expression, activation and function during health and disease. Drug News & Perspectives. September 2008, s. 369–81. DOI 10.1358/dnp.2008.21.7.1255294. PMID 19259550. 
  6. ↑ Dostupné online. 
  7. ↑ a b Guenther F, Melzig MF. Protease-activated receptors and their biological role - focused on skin inflammation. The Journal of Pharmacy and Pharmacology. December 2015, s. 1623–33. DOI 10.1111/jphp.12447. PMID 26709036. 
  8. ↑ Kawabata A, Kanke T, Yonezawa D, Ishiki T, Saka M, Kabeya M, Sekiguchi F, Kubo S, Kuroda R, Iwaki M, Katsura K, Plevin R. Potent and metabolically stable agonists for protease-activated receptor-2: evaluation of activity in multiple assay systems in vitro and in vivo. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. June 2004, s. 1098–107. DOI 10.1124/jpet.103.061010. PMID 14976227. S2CID 10806872. 
  9. ↑ Mihara K, Ramachandran R, Saifeddine M, Hansen KK, Renaux B, Polley D, Gibson S, Vanderboor C, Hollenberg MD. Thrombin-Mediated Direct Activation of Proteinase-Activated Receptor-2: Another Target for Thrombin Signaling. Molecular Pharmacology. May 2016, s. 606–14. DOI 10.1124/mol.115.102723. PMID 26957205. S2CID 24834327. 
  10. ↑ a b Akers IA, Parsons M, Hill MR, Hollenberg MD, Sanjar S, Laurent GJ, McAnulty RJ. Mast cell tryptase stimulates human lung fibroblast proliferation via protease-activated receptor-2. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. January 2000, s. L193-201. DOI 10.1152/ajplung.2000.278.1.l193. PMID 10645907. 
  11. ↑ Caliendo G, Santagada V, Perissutti E, Severino B, Fiorino F, Frecentese F, Juliano L. Kallikrein protease activated receptor (PAR) axis: an attractive target for drug development. Journal of Medicinal Chemistry. August 2012, s. 6669–86. DOI 10.1021/jm300407t. PMID 22607152. 
  12. ↑ Asokananthan N, Graham PT, Fink J, Knight DA, Bakker AJ, McWilliam AS, Thompson PJ, Stewart GA. Activation of protease-activated receptor (PAR)-1, PAR-2, and PAR-4 stimulates IL-6, IL-8, and prostaglandin E2 release from human respiratory epithelial cells. Journal of Immunology. April 2002, s. 3577–85. DOI 10.4049/jimmunol.168.7.3577. PMID 11907122. 
  13. ↑ Hennessey JC, McGuire JJ. Attenuated vasodilator effectiveness of protease-activated receptor 2 agonist in heterozygous par2 knockout mice. PLOS ONE. 2013-02-07, s. e55965. DOI 10.1371/journal.pone.0055965. PMID 23409098. Bibcode 2013PLoSO...855965H. 
  14. ↑ Bar-Shavit R, Maoz M, Kancharla A, Jaber M, Agranovich D, Grisaru-Granovsky S, Uziely B. Protease-activated receptors (PARs) in cancer: Novel biased signaling and targets for therapy. Methods in Cell Biology. 2016, s. 341–58. DOI 10.1016/bs.mcb.2015.11.006. PMID 26928551. 
  15. ↑ Gardell LR, Ma JN, Seitzberg JG, Knapp AE, Schiffer HH, Tabatabaei A, Davis CN, Owens M, Clemons B, Wong KK, Lund B, Nash NR, Gao Y, Lameh J, Schmelzer K, Olsson R, Burstein ES. Identification and characterization of novel small-molecule protease-activated receptor 2 agonists. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. December 2008, s. 799–808. DOI 10.1124/jpet.108.142570. PMID 18768780. S2CID 3246903. 
  16. ↑ Barry GD, Suen JY, Le GT, Cotterell A, Reid RC, Fairlie DP. Novel agonists and antagonists for human protease activated receptor 2. Journal of Medicinal Chemistry. October 2010, s. 7428–40. DOI 10.1021/jm100984y. PMID 20873792. 
  17. ↑ Yau MK, Liu L, Suen JY, Lim J, Lohman RJ, Jiang Y, Cotterell AJ, Barry GD, Mak JY, Vesey DA, Reid RC, Fairlie DP. PAR2 Modulators Derived from GB88. ACS Medicinal Chemistry Letters. December 2016, s. 1179–1184. DOI 10.1021/acsmedchemlett.6b00306. PMID 27994760. 

Rozšiřující informace[editovat | editovat zdroj]

  • Kunzelmann K, Schreiber R, König J, Mall M. Ion transport induced by proteinase-activated receptors (PAR2) in colon and airways. Cell Biochemistry and Biophysics. 2003, s. 209–14. DOI 10.1385/CBB:36:2-3:209. PMID 12139406. S2CID 5801308. 
  • Kawabata A. PAR-2: structure, function and relevance to human diseases of the gastric mucosa. Expert Reviews in Molecular Medicine. July 2002, s. 1–17. DOI 10.1017/S1462399402004799. PMID 14585156. 
  • Bushell T. The emergence of proteinase-activated receptor-2 as a novel target for the treatment of inflammation-related CNS disorders. The Journal of Physiology. May 2007, s. 7–16. DOI 10.1113/jphysiol.2007.129577. PMID 17347265. 
  • Nystedt S, Emilsson K, Larsson AK, Strömbeck B, Sundelin J. Molecular cloning and functional expression of the gene encoding the human proteinase-activated receptor 2. European Journal of Biochemistry. August 1995, s. 84–9. DOI 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20784.x. PMID 7556175. 
  • Santulli RJ, Derian CK, Darrow AL, Tomko KA, Eckardt AJ, Seiberg M, Scarborough RM, Andrade-Gordon P. Evidence for the presence of a protease-activated receptor distinct from the thrombin receptor in human keratinocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. September 1995, s. 9151–5. DOI 10.1073/pnas.92.20.9151. PMID 7568091. Bibcode 1995PNAS...92.9151S. 
  • Nystedt S, Emilsson K, Wahlestedt C, Sundelin J. Molecular cloning of a potential proteinase activated receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. September 1994, s. 9208–12. DOI 10.1073/pnas.91.20.9208. PMID 7937743. Bibcode 1994PNAS...91.9208N. 
  • Mirza H, Yatsula V, Bahou WF. The proteinase activated receptor-2 (PAR-2) mediates mitogenic responses in human vascular endothelial cells. The Journal of Clinical Investigation. April 1996, s. 1705–14. DOI 10.1172/JCI118597. PMID 8601636. 
  • Bohm SK, Kong W, Bromme D, Smeekens SP, Anderson DC, Connolly A, Kahn M, Nelken NA, Coughlin SR, Payan DG, Bunnett NW. Molecular cloning, expression and potential functions of the human proteinase-activated receptor-2. The Biochemical Journal. March 1996, s. 1009–16. DOI 10.1042/bj3141009. PMID 8615752. 
  • Böhm SK, Khitin LM, Grady EF, Aponte G, Payan DG, Bunnett NW. Mechanisms of desensitization and resensitization of proteinase-activated receptor-2. The Journal of Biological Chemistry. September 1996, s. 22003–16. DOI 10.1074/jbc.271.36.22003. PMID 8703006. 
  • Kahn M, Ishii K, Kuo WL, Piper M, Connolly A, Shi YP, Wu R, Lin CC, Coughlin SR. Conserved structure and adjacent location of the thrombin receptor and protease-activated receptor 2 genes define a protease-activated receptor gene cluster. Molecular Medicine. May 1996, s. 349–57. DOI 10.1007/BF03401632. PMID 8784787. 
  • Molino M, Barnathan ES, Numerof R, Clark J, Dreyer M, Cumashi A, Hoxie JA, Schechter N, Woolkalis M, Brass LF. Interactions of mast cell tryptase with thrombin receptors and PAR-2. The Journal of Biological Chemistry. February 1997, s. 4043–9. DOI 10.1074/jbc.272.7.4043. PMID 9020112. 
  • Howells GL, Macey MG, Chinni C, Hou L, Fox MT, Harriott P, Stone SR. Proteinase-activated receptor-2: expression by human neutrophils. Journal of Cell Science. April 1997, s. 881–7. PMID 9133675. 
  • D'Andrea MR, Derian CK, Leturcq D, Baker SM, Brunmark A, Ling P, Darrow AL, Santulli RJ, Brass LF, Andrade-Gordon P. Characterization of protease-activated receptor-2 immunoreactivity in normal human tissues. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. February 1998, s. 157–64. DOI 10.1177/002215549804600204. PMID 9446822. 
  • Guyonnet Dupérat V, Jacquelin B, Boisseau P, Arveiler B, Nurden AT. Protease-activated receptor genes are clustered on 5q13. Blood. July 1998, s. 25–31. DOI 10.1182/blood.V92.1.25.413k41_25_31. PMID 9639495. 
  • Steinhoff M, Corvera CU, Thoma MS, Kong W, McAlpine BE, Caughey GH, Ansel JC, Bunnett NW. Proteinase-activated receptor-2 in human skin: tissue distribution and activation of keratinocytes by mast cell tryptase. Experimental Dermatology. August 1999, s. 282–94. DOI 10.1111/j.1600-0625.1999.tb00383.x. PMID 10439226. 
  • Takeuchi T, Harris JL, Huang W, Yan KW, Coughlin SR, Craik CS. Cellular localization of membrane-type serine protease 1 and identification of protease-activated receptor-2 and single-chain urokinase-type plasminogen activator as substrates. The Journal of Biological Chemistry. August 2000, s. 26333–42. DOI 10.1074/jbc.M002941200. PMID 10831593. 
  • Loew D, Perrault C, Morales M, Moog S, Ravanat C, Schuhler S, Arcone R, Pietropaolo C, Cazenave JP, van Dorsselaer A, Lanza F. Proteolysis of the exodomain of recombinant protease-activated receptors: prediction of receptor activation or inactivation by MALDI mass spectrometry. Biochemistry. September 2000, s. 10812–22. DOI 10.1021/bi0003341. PMID 10978167. 
  • Knight DA, Lim S, Scaffidi AK, Roche N, Chung KF, Stewart GA, Thompson PJ. Protease-activated receptors in human airways: upregulation of PAR-2 in respiratory epithelium from patients with asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. November 2001, s. 797–803. DOI 10.1067/mai.2001.119025. PMID 11692107. 
  • Miike S, McWilliam AS, Kita H. Trypsin induces activation and inflammatory mediator release from human eosinophils through protease-activated receptor-2. Journal of Immunology. December 2001, s. 6615–22. DOI 10.4049/jimmunol.167.11.6615. PMID 11714832. 
  • Asokananthan N, Graham PT, Fink J, Knight DA, Bakker AJ, McWilliam AS, Thompson PJ, Stewart GA. Activation of protease-activated receptor (PAR)-1, PAR-2, and PAR-4 stimulates IL-6, IL-8, and prostaglandin E2 release from human respiratory epithelial cells. Journal of Immunology. April 2002, s. 3577–85. DOI 10.4049/jimmunol.168.7.3577. PMID 11907122. 
  • Wong DM, Tam V, Lam R, Walsh KA, Tatarczuch L, Pagel CN, Reynolds EC, O'Brien-Simpson NM, Mackie EJ, Pike RN. Protease-activated receptor 2 has pivotal roles in cellular mechanisms involved in experimental periodontitis. Infection and Immunity. February 2010, s. 629–38. DOI 10.1128/IAI.01019-09. PMID 19933835. 

Externí odkazy[editovat | editovat zdroj]

Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteázou_aktivovaný_receptor_2&oldid=21710161“