Nirmatrelvir

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
nirmatrelvir
Schéma chemické struktury
Název podle IUPAC(1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-kyan-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl}-3-{(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]butanoyl}-6,6-dimethyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-karboxamid
Další názvyPF-07321332
Kódy
Číslo CAS2628280-40-8
ChemSpider ID114826566
PubChem155903259
Chemie
Sumární vzorecC₂₃H₃₂F₃N₅O₄
SMILESCC1(C2C1C(N(C2)C(=O)C(C(C)(C)C)NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)NC(CC3CCNC3=O)C#N)C
InChIInChI=1S/C23H32F3N5O4/c1-21(2,3)16(30-20(35)23(24,25)26)19(34)31-10-13-14(22(13,4)5)15(31)18(33)29-12(9-27)8-11-6-7-28-17(11)32/h11-16H,6-8,10H2,1-5H3,(H,28,32)(H,29,33)(H,30,35)/t11-,12-,13-,14-,15-,16+/m0/s1
Molární hmotnost499,240 639 164 Da
Teplota tání192,9 °C
Některá data mohou pocházet z datové položky.
Xray crystal structure PDB:7si9
Rentgenová krystalová struktura ( PDB:7SI9 a 7VH8 ) nirmatrelviru, inhibitoru proteázy SARS-CoV-2, navázaného na virový enzym 3CLpro proteázu . 3D model proteinu s lékem znázorněným jako tyčinky. Katalytická rezidua (His41, Cys145) jsou znázorněny jako žluté tyčinky.

Nirmatrelvir je antivirový lék vyvinutý společností Pfizer, který se podává perorálně a působí jako aktivní inhibitor 3C proteázy.[1][2][2][3][4] Je součástí kombinace nirmatrelviru/ritonaviru prodávané pod obchodním názvem Paxlovid.

Vývoj[editovat | editovat zdroj]

Farmaceutický[editovat | editovat zdroj]

Koronavirové proteázy štěpí více míst ve virovém polyproteinu, obvykle po reziduích glutaminu. Dřívější práce na příbuzných lidských rhinovirech ukázaly, že flexibilní postranní řetězec glutaminu může být nahrazen pevným pyrrolidonem.[5][6] Takto modifikované léčivé přípravky byly dále vyvíjeny před pandemií covidu-19 pro jiná onemocnění včetně SARS.[7] Přínos zacílení na proteázu 3CL se v prostředí reálného světa poprvé ukázal v roce 2018, kdy byl GC376 (neaktivní forma léku GC373) použit k léčbě 100% smrtelné kočičí infekční peritonitidy, způsobené kočičím koronavirem.[8] Jak Nirmatrelvir, tak GC373 jsou peptidomimetika (krátké proteinům podobné řetězce, které svou strukturou napodobují peptidy); oba sdílejí výše zmíněný pyrrolidon v poloze P1 a jsou kompetitivními inhibitory, k navázání katalytického cysteinu však používají nitril a aldehyd.[9]

Nirmatrelvir vznikl modifikací původního klinického kandidáta lufotrelviru,[10][11] který je rovněž inhibitorem kovalentní proteázy, ale nese navázaný fosfátový prekurzor hydroxyketonu. Použití Lufotrelviru je omezeno na nemocniční prostředí, protože se podává nitrožilně. Postupnou modifikací tripeptidového proteinového mimetika vznikl nirmatrelvir, který lze podávat perorálně.[1] Klíčové změny zahrnují snížení počtu donorů vodíkových vazeb a počtu rotačních vazeb zavedením pevné bicyklické nekanonické aminokyseliny, která napodobuje leucinové reziduum přítomné v původních inhibitorech. Toto reziduum bylo dříve použito při syntéze bocepreviru.[12] Tert-leucin (zkratka: Tle) použitý u nirmatrelviru v pozici P3 byl pomocí kombinatorické chemie (technologie hybridní kombinatorické substrátové knihovny) identifikován jako optimální nekanonická aminokyselina u potenciálního léku zacíleného na SARS-CoV-2 3C-like proteázu.[13][14]

Chemie a farmakologie[editovat | editovat zdroj]

Úplné podrobnosti o syntéze nirmatrelviru byly poprvé publikovány vědci ze společnosti Pfizer.

V předposledním kroku se syntetická homochirální aminokyselina spojí s homochirálním aminoamidem, přičemž jako spojovací činidlo se používá ve vodě rozpustný karbodiimid EDCI. Na výsledný meziprodukt se poté působí Burgessovým činidlem, které dehydratuje amidovou skupinu na nitril.[1]

Nirmatrelvir je kovalentní inhibitor, který se váže přímo na katalytický cysteinový (Cys145) zbytek enzymu cysteinové proteázy.[15]

V kombinaci léků nirmatrelvir/ritonavir slouží ritonavir ke zpomalení metabolismu nirmatrelviru prostřednictvím inhibice enzymu cytochromu, čímž se zvyšuje cirkulující koncentrace hlavního léku.[16] Tento účinek se také využívá při léčbě HIV, kde se ritonavir používá v kombinaci s dalším inhibitorem proteázy, aby se podobně posílila jejich farmakokinetika.[17]

Společnost a kultura[editovat | editovat zdroj]

Licencování[editovat | editovat zdroj]

V listopadu 2021 společnost Pfizer podepsala licenční smlouvu s organizací Medicines Patent Pool podporovanou Organizací spojených národů, která umožňuje výrobu a prodej nirmatrelviru v 95 zemích.[18] Společnost Pfizer uvedla, že dohoda umožní místním výrobcům léků vyrábět pilulku „s cílem usnadnit lepší přístup ke globální populaci“. Dohoda však vylučuje několik zemí s velkými ohnisky COVIDu-19, včetně Brazílie, Číny, Ruska, Argentiny a Thajska.[19][20]

Výzkum[editovat | editovat zdroj]

V únoru 2021 společnost Pfizer zahájila první klinickou studii fáze I PF-07321332 (nirmatrelvir).[21]

Odkazy[editovat | editovat zdroj]

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Nirmatrelvir na anglické Wikipedii.

  1. ↑ a b c Owen DR, Allerton CM, Anderson AS, Aschenbrenner L, Avery M, Berritt S, Boras B, Cardin RD, Carlo A, Coffman KJ, Dantonio A, Di L, Eng H, Ferre R, Gajiwala KS, Gibson SA, Greasley SE, Hurst BL, Kadar EP, Kalgutkar AS, Lee JC, Lee J, Liu W, Mason SW, Noell S, Novak JJ, Obach RS, Ogilvie K, Patel NC, Pettersson M, Rai DK, Reese MR, Sammons MF, Sathish JG, Singh RS, Steppan CM, Stewart AE, Tuttle JB, Updyke L, Verhoest PR, Wei L, Yang Q, Zhu Y. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. November 2021, s. 1586–1593. DOI 10.1126/science.abl4784. PMID 34726479. S2CID 240422219. 
  2. ↑ a b Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Antiviral treatment of COVID-19: An update. Turkish Journal of Medical Sciences. August 2021, s. 3372–3390. DOI 10.3906/sag-2106-250. PMID 34391321. S2CID 237054672. 
  3. ↑ Pfizer: Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death, tisková zpráva, [cit. {{{accessdate}}}], Dostupné on-line.
  4. ↑ Vandyck K, Deval J. Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection. Current Opinion in Virology. August 2021, s. 36–40. DOI 10.1016/j.coviro.2021.04.006. PMID 34029993. 
  5. ↑ Anand K, Ziebuhr J, Wadhwani P, Mesters JR, Hilgenfeld R. Coronavirus Main Proteinase (3CLpro) Structure: Basis for Design of Anti-SARS Drugs. Science. June 2003, s. 1763–1767. DOI 10.1126/science.1085658. PMID 12746549. S2CID 13031405. Bibcode 2003Sci...300.1763A. 
  6. ↑ Dragovich PS, Prins TJ, Zhou R, Webber SE, Marakovits JT, Fuhrman SA, Patick AK, Matthews DA, Lee CA, Ford CE, Burke BJ, Rejto PA, Hendrickson TF, Tuntland T, Brown EL, Meador JW, Ferre RA, Harr JE, Kosa MB, Worland ST. Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of irreversible human rhinovirus 3C protease inhibitors. 4. Incorporation of P1 lactam moieties as L-glutamine replacements. Journal of Medicinal Chemistry. April 1999, s. 1213–1224. DOI 10.1021/jm9805384. PMID 10197965. 
  7. ↑ Pillaiyar T, Manickam M, Namasivayam V, Hayashi Y, Jung SH. An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy. Journal of Medicinal Chemistry. July 2016, s. 6595–6628. DOI 10.1021/acs.jmedchem.5b01461. PMID 26878082. 
  8. ↑ Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. April 2018, s. 378–392. DOI 10.1177/1098612X17729626. PMID 28901812. 
  9. ↑ Halford B. Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor. Chemical & Engineering News. 7 April 2021, s. 7. DOI 10.47287/cen-09913-scicon3. S2CID 234887434. 
  10. ↑ PFIZER. A PHASE 1B, 2-PART, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, SPONSOR-OPEN STUDY, TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY AND PHARMACOKINETICS OF SINGLE ASCENDING (24-HOUR, PART 1) AND MULTIPLE ASCENDING (120-HOUR, PART 2) INTRAVENOUS INFUSIONS OF PF-07304814 IN HOSPITALIZED PARTICIPANTS WITH COVID-19. [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. Submitted: August 21, 2020. 
  11. ↑ Boras B, Jones RM, Anson BJ, Arenson D, Aschenbrenner L, Bakowski MA, Beutler N, Binder J, Chen E, Eng H, Hammond H, Hammond J, Haupt RE, Hoffman R, Kadar EP, Kania R, Kimoto E, Kirkpatrick MG, Lanyon L, Lendy EK, Lillis JR, Logue J, Luthra SA, Ma CL, Mason SW, McGrath ME, Noell S, Obach RS, O'Brien MN, O'Connor R. Preclinical characterization of an intravenous coronavirus 3CL protease inhibitor for the potential treatment of COVID19. Nature Communications. 2021, s. 6055. DOI 10.1038/s41467-021-26239-2. PMID 34663813. Bibcode 2021NatCo..12.6055B. 
  12. ↑ Njoroge FG, Chen KX, Shih NY, Piwinski JJ. Challenges in modern drug discovery: a case study of boceprevir, an HCV protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection. Accounts of Chemical Research. January 2008, s. 50–59. DOI 10.1021/ar700109k. PMID 18193821. S2CID 2629035. 
  13. ↑ Poreba M, Salvesen GS, Drag M. Synthesis of a HyCoSuL peptide substrate library to dissect protease substrate specificity. Nature Protocols. October 2017, s. 2189–2214. Dostupné online. DOI 10.1038/nprot.2017.091. PMID 28933778. S2CID 23895951. 
  14. ↑ Rut W, Groborz K, Zhang L, Sun X, Zmudzinski M, Pawlik B, Wang X, Jochmans D, Neyts J, Młynarski W, Hilgenfeld R, Drag M. SARS-CoV-2 M pro inhibitors and activity-based probes for patient-sample imaging. Nature Chemical Biology. October 2020, s. 222–228. DOI 10.1038/s41589-020-00689-z. PMID 33093684. S2CID 224827220. 
  15. ↑ Pavan M, Bolcato G, Bassani D, Sturlese M, Moro S. Supervised Molecular Dynamics (SuMD) Insights into the mechanism of action of SARS-CoV-2 main protease inhibitor PF-07321332. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. December 2021, s. 1646–1650. DOI 10.1080/14756366.2021.1954919. PMID 34289752. 
  16. ↑ Woodley M. What is Australia's potential new COVID treatment? [online]. 19 October 2021 [cit. 2021-11-06]. Dostupné online. 
  17. ↑ Hull MW, Montaner JS. Ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV therapy. Annals of Medicine. April 2011, s. 375-388. DOI 10.3109/07853890.2011.572905. PMID 21501034. 
  18. ↑ Pfizer: Pfizer and The Medicines Patent Pool (MPP) Sign Licensing Agreement for COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate to Expand Access in Low- and Middle-Income Countries, tisková zpráva, [cit. {{{accessdate}}}], Dostupné on-line.
  19. ↑ Covid-19: Pfizer to allow developing nations to make its treatment pill. BBC News. 16 November 2021. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 16 November 2021. 
  20. ↑ Pfizer Will Allow Its Covid Pill to Be Made and Sold Cheaply in Poor Countries. The New York Times. 16 November 2021. Dostupné online [cit. 17 November 2021]. 
  21. ↑ PFIZER. A PHASE 1, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, SPONSOR-OPEN, PLACEBO CONTROLLED, SINGLE- AND MULTIPLE-DOSE ESCALATION STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, AND PHARMACOKINETICS OF PF-07321332 IN HEALTHY ADULT PARTICIPANTS. [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. Submitted: February 11, 2021. 

Externí odkazy[editovat | editovat zdroj]

Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Nirmatrelvir&oldid=23621606“