Faktor X

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na: Navigace, Hledání

Koagulační faktor X, také známý jako Stuart-Prowerové faktor (eponym) nebo jako trombokináza, je enzym (EC 3.4.21.6 ) koagulační kaskády. Patří mezi serinové endopeptidázy.

Fyziologie[editovat | editovat zdroj]

Faktor X je syntetizován v játrech a k syntéze je potřeba vitamín K.

Faktor X je aktivován na faktor Xa buď komplexem označovaným jako vnitřní tenáza (faktor IXa, faktor VIIIa společně s vápenatými ionty a fosfolipidy), nebo komplexem vnější tenáza (faktor VIIa, tkáňový faktor společně s vápenatými ionty a fosfolipidy). Důvodem je to, že faktor X je prvním členem v místě koagulační kaskády, kde se sbíhá "vnitřní" a "vnější cesta" aktivace.

FXa štěpí peptidové vazby v protrombinu na dvou místech (vazbu arg-thr a pak vazbu arg-ile) za vzniku aktivního trombinu. Proces je optimální, pokud je faktor Xa vázán v komplexu s aktivovaným faktorem V v komplexu protrombináza.

Faktor Xa je inaktivován protein Z-dependentním proteázovým inhibitorem (ZPI), který patří mezi serinové proteázové inhibitory (serpiny). Afinita tohoto proteinu k faktoru Xa se asi 1000-krát zvýší za přítomnosti proteinu Z, zatímco při inaktivaci faktoru XI není protein Z potřeba. Defekty v proteinu Z vedou ke zvýšené aktivitě faktoru Xa a sklonu k trombóze.

Biologický poločas faktoru X je 40-45 hodin.

Genetika[editovat | editovat zdroj]

Gen pro lidský faktor X se nalézá na delším raménku třináctého chromozómu (13q34).

Onemocnění[editovat | editovat zdroj]

Deficit faktoru X u novorozenců je velmi neobvyklý (1:500 000), a může se projevit jako epistaxis (krvácení z nosu), hemartróza (krvácení do kloubů) a krvácení do trávicího systému. Kromě vrozeného deficitu se nízké hladiny faktoru X mohou příležitostně vyskytnout u některých onemocnění. Deficit faktoru X byl popsán v souvislosti s myelomem, pravděp. z důvodu vazby tohoto proteinu na cirkulující lehké imunoglobulinové řetězce. [1] Snížení hladin faktoru X bylo pozorováno u infekce způsobené Mycoplasma pneumoniae [2], u lupus antikogaulans [3], po podání valproátu sodného [4], při onemocnění horních dýchacích cest [5]. Jiné zprávy spojují vývoj získaného deficitu faktoru X s vážnými popáleninami u dětí [6] a po kontaktu s hovězím trombinem (používá se např. při operacích srdce u dětí). [7] Získaný deficit faktoru X byl také popsán v souvislosti s leukemií a dalšími neoplastickými procesy. [8] [9]

Nedostatek vitamínu K nebo antagonismus warfarinu (nebo podobných léků) způsobí syntézu nefunkčního faktoru X. U syntetizovaného proteinu nedochází k posttranslační gamma-karboxylaci glutamátových skupin. Takové proteiny se obecně označují jako PIVKA faktory (PIVKA = protein induced in vitamin K absence) - nemají fyziologickou funkci po vazbě na fosfolipidy. V terapii warfarinem je to žádoucí účinek, který zabraňuje trombóze.

Terapeutické užití[editovat | editovat zdroj]

Koncentrát faktoru X není komerčně dostupný, ale je součástí zmražené plazmy z plné krve a protrombinového komplexu.

Faktor Xa[editovat | editovat zdroj]

Faktor Xa je aktivní forma koagulačního faktoru. Je to enzym, který hraje klíčovou roli v několika stupnich procesu hemokoagulace.

Tradiční modely hemokoagulace navržené v 60.letech 20.století předpokládaly existenci dvou oddělených kaskád - vnější (s tkáňovým faktorem) a vnitřní cestu. Tyto cesty se spojují v jednom bodě, v tvorbě komplexu Faktor Xa/Va, který společně s vápenatými ionty a fosfolipidovým povrchem vytváří z protrombinu enzym trombin (faktor IIa) .

Zdá se ale, že procesy při koagulaci lépe vysvětluje nový buněčný model. Tento model má tři stupně: 1) iniciace koagulace na buňkách nesoucích tkáňový faktor (TF), 2) amplifikace prokoagulačního signálu pomocí trombinu vytvořeného na buňkách nesoucích TF, a 3) propagace (rozšíření) tvorby trombinu na povrchu trombocytů. Faktor Xa má klíčový význam ve všech třech stupních. [10]

Ve fázi 1 se faktor VII váže na transmembránový protein TF na povrchu buněk a je přeměněn na faktor VIIa. Výsledkem je komplex faktoru VIIa/TF, který katalyzuje aktivaci faktoru X a faktoru IX. Faktor Xa, vytvořený na povrchu buněk nesoucích TF, interaguje s faktorem Va a vytváří komplex protrombináza, který generuje malá množství trombinu na povrchu těchto buněk.

Ve fázi 2, amplifikační fázi, kdy už je vytvořen dostatek trombinu, probíhá aktivace trombocytů a kofaktorů asociovaných s trombocyty.

Ve fázi 3 aktivuje faktor XIa volný faktor IX na povrchu aktivovaných trombocytů. Aktivovaný faktor IXa společně s faktorem VIIIa tvoří komplex vnitřní tenáza. Tento komplex aktivuje více faktoru X, který následně tvoří nové protrombinázové komplexy s faktorem Va. Faktor Xa je primární složka komplexu "protrombinázy", která aktivuje velká množství protrombinu. Každá molekula faktoru Xa může vytvořit až 1000 molekul trombinu. Tento prudký nárůst koncentrace trombinu vede k rozsáhlé aktivaci fibrinogenu a polymeraci fibrinu za vzniku trombu.

Inhibice syntézy nebo aktivity faktoru X je mechanismem působení mnoha dnešních antikoagulačních přípravků.

Warfarin, syntetický derivát kumarinu, je nejrozšířenějším antikoag.přípravkem v USA. V některých evropských zemích se používají i další deriváty kumarinu (phenprocoumon a acenocoumarol). Tyto přípravky jsou antagonisté vitamínu K, který je nebytný pro syntézu faktorů v játrech - týká se to faktoru II (protrombin), VII, IX a X.

Heparin (nefrakcionovaný) a nízkomolekulární deriváty heparinu (LMWH) se vážou na plazmatický kofaktor antitrombin (AT) a spolu inaktivují několik koagulačních faktorů: IIa, Xa, XIa a XIIa. Afinita nefrakcionovaného heparinu a různých LMWH k faktoru Xa se významně liší. Účinnost antikoagulačních přípravků založených na heparinu vzrůstá tak, jak roste jejich selektivita k faktoru Xa. LMWH vykazuje vyšší inaktivaci faktoru Xa ve srovnání s nefrakcionovaným heparinem, a fondaparinux, sloučenina odvozená od pentasacharidové sekvence heparinu, vykazuje ještě větší selektivitu než LMWH. Tato inaktivace faktoru Xa pomocí heparinů se nazývá nepřímá, protože spoléhá na přítomnost antitrombinu a ne na přímou interakci s faktorem Xa.

Nedávno byly vyvinuty nové druhy specifických přímých inhibitorů faktoru Xa. Patří mezi ně léky: rivaroxaban, apixaban, betrixaban, LY517717, YM150, DU-176b a 813893. Tyto sloučeniny mají několik teoretických výhod ve srovnání se současnou terapií: mohou být podávány ústy; mají rychlý nástup účinku; a mohou být mnohem efektivnější vůči faktoru Xa, protože inhibují volný FXa, ale i FXa vázaný v komplexu protrombinázy. [11]

Historie[editovat | editovat zdroj]

Američtí a britští vědci popsali nezávisle deficit faktoru X v roce 1953, resp. 1956. Podobně jako jiné koagulační faktory, byl i tento faktor pojmenován po pacientech - Rufus Stuart a Audrey Prowerová.

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Factor X na anglické Wikipedii.

  1. Schwarzinger I, Stain-Kos M, Bettelheim P, et al.. Recurrent, isolated factor X deficiency in myeloma: repeated normalization of factor X levels after cytostatic chemotherapy followed by late treatment failure associated with the development of systemic amyloidosis.. Thromb Haemost.. Dec 1992, roč. 68, čís. 6, s. 648-651. PMID 1287879.  
  2. Peuscher FW, van Aken WG, van Mourik JA, et al.. Acquired, transient factor X (Stuart factor) deficiency in patient with mycoplasma pneumonial infection.. Scand J Haematol.. Oct 1979, roč. 23, čís. 4, s. 257-264. PMID 538412.  
  3. Ashrani AA, Aysola A, Al-Khatib H, Nichols WL, Key NS.. Lupus anticoagulant associated with transient severe factor X deficiency: a report of two patients presenting with major bleeding complications. Br J Haematol.. May 2003, roč. 121, čís. 4, s. 639-642. DOI:10.1046/j.1365-2141.2003.04325.x.  
  4. Gallais V, Bredoux H, le Roux G, Laroche L.. Acquired and transient factor X deficiency associated with sodium valproate treatment.. Eur J Haematol.. Oct 1996, roč. 57, čís. 4, s. 330. DOI:10.1111/j.1600-0609.1996.tb01387.x.  
  5. Mulhare PE, Tracy PB, Golden EA, Branda RF, Bovill EG.. A case of acquired factor X deficiency with in vivo and in vitro evidence of inhibitor activity directed against factor X.. Am J Clin Pathol.. Aug 1991, roč. 96, čís. 2, s. 196-200. PMID 1862774.  
  6. Matsunaga AT, Shafer FE.. An acquired inhibitor to factor X in a pediatric patient with extensive burns.. J Pediatr Hematol Oncol.. May 1996, roč. 18, čís. 2, s. 223-226. PMID 8846145.  
  7. Israels SJ, Leaker MT. Acquired inhibitors to factors V and X after exposure to topical thrombin: interference with monitoring of low molecular weight heparin and warfarin.. J Pediatr.. Sep 1997, roč. 131, čís. 3, s. 480-483. DOI:10.1002/pbc.20798.  
  8. Nora RE, Bell WR, Noe DA, Sholar PW.. Novel factor X deficiency. Normal partial thromboplastin time and associated spindle cell thymoma.. Am J Med.. Jul 1985, roč. 79, čís. 1, s. 122-126. PMID 4014297.  
  9. Caimi MT, Redaelli R, Cattarieo D, et al.. Acquired selective factor X deficiency in acute nonlymphocytic leukemia.. Am J Hematol.. Jan 1991, roč. 36, čís. 1, s. 65-66. DOI:10.1002/ajh.2830360115.  
  10. Hoffman M, Monroe MM Coagulation 2006: A Modern View of Hemostasis. Hematology/Oncology Clinics of North America 21 (1):1-11. PMID 17258114. 2007. Dostupné online.  
  11. Turpie AG."Oral, Direct Factor Xa Inhibitors in Development for the Prevention and Treatment of Thromboembolic Diseases", Arterioscl Thromb Vasc Biol, 27 (6):1238-47, PMID 17379841, 2007.