PD-1

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání

PD-1 (programed cell death 1, CD279) je receptor na povrchu buněk, který řadí se mezi tzv. kontrolní body (checkpoints) imunitního systému.

Signalizace přes PD-1 je jedním z mechanismů indukce a udržení periferní tolerance.[1] Má za následek zabránění proliferace a funkce efektorových T-lymfocytů kvůli indukci apoptózy T-buněk a zabránění apoptózy regulačních T-lymfocytů (Treg).[2] Avšak signalizace přes tento receptor mohou zneužít nádorové buňky pro únik před imunitním systémem, což vede k toleranci nádoru.[3] Terapeutické cílení této dráhy (inhibitory PD-1) mělo za následek zlepšení T-buněčné odpovědi proti virovým a nádorovým onemocněním.[4]

U člověka je PD-1 kódován genem PDCD1, který se nachází na chromozomu 2 a obsahuje 5 exonů.[5] Je exprimován zejména na aktivovaných T-lymfocytech, B-lymfocytech, NK buňkách, aktivovaných monocytech a dendritických buňkách.[6] Funkce receptoru PD-1 je pravděpodobně nejdůležitější pro T-lymfocyty, u ostatních typů buněk není jeho funkce plně objasněna.

PD-1 není exprimován na klidových buňkách, po aktivaci byl detekován od 2 h (s maximem po asi 48 h), přičemž funkční efekty jsou pozorovány již po několika hodinách.[7] Zvýšená aktivace PD-1 dráhy během chronických virových infekcí a nádorových onemocnění může u T-lymfocytů vést k tzv. "vyčerpanému" fenotypu. U vyčerpaných buněk je dramaticky zvýšena exprese PD-1 (a dalších inhibičních receptorů) a dochází ke ztrátě proliferační kapacity a efektorových funkcí (produkce cytokinů, cytotoxická odpověď)[8].

Struktura[editovat | editovat zdroj]

Protein PD-1 je 288 aminokyselin dlouhý[9] a řadí se do rodiny imunoglobulinových molekul CD28/CTLA-4/ICOS. Oproti ostatním členům této rodiny se PD-1 vyskytuje v monomerní formě. PD-1 se skládá z jedné N-koncové IgV domény, asi 20 aminokyselin dlouhého linkeru, transmembránové domény a C-koncové intracelulární domény.[10] Tato intracelulární doména na rozdíl od ostatních členů CD28 rodiny neobsahuje SH2 a SH3 (nebo Grb2 u CD28) vazebné motivy. Zato je podobná proteinům rodiny CD33-Siglec, obsahuje 2 tyrozinové motivy – ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) a ITSM (immunoreceptor tyrosine-based switch motif).[11] Mutační analýzou bylo zjištěno, že motiv ITIM (V ⁄ I ⁄ LxYxxL, sekvence VDYGEL) nemá na inhibiční funkci vliv,[12] nicméně může sloužit jako vazebné místo pro fosfatázy obsahující SH2 domény.[13] Naopak motiv ITSM (TxYxxL, sekvence TEYATI) je esenciální pro inhibiční funkci tohoto receptoru.[11][12]

Ligandy[editovat | editovat zdroj]

Receptor PD-1 má dva ligandy, proteiny PD-L1 (jinak B7-H1, CD274) a PD-L2 (jinak B7-DC, CD273). Oba mají koinhibiční funkci. Patří do imunoglobulinové rodiny B7, jejich extracelulární části obsahují domény IgV a IgC.[14]

Jejich exprese se výrazně liší. Exprese PD-L2 se omezuje zejména na profesionální antigen prezentující buňky (dendritické buňky a makrofágy) a též žírné buňky odvozené z kostní dřeně a periotneální B1 buňky.[15][16]

PD-L1 je exprimován konstitutivně na T a B-lymfocytech, dendritických buňkách, makrofázích, mesenchymálních kmenových buňkách a žírných buňkách odvozených z kostní dřeně.[17] Dále se nachází i na buňkách nepocházejících z hematopoetické řady – buňky pankreatu, plic, jater, endotelu, neuronech, keratinocytech atd.[18], což může přispívat k ustanovení periferní tolerance. PD-L1 se vyskytuje na mnoha typech nádorů, kdy je jeho zvýšená exprese asociována s nepříznivou prognózou a zvýšenou invazivitou.[19]

Exprese PD-L1 je indukována pomocí interferonů (IFN) typu I i typu II[20][21] Promotor genu PD-L1 je regulován pomocí dvou vazebných míst pro transkripční faktor IRF-1.[22] Exprese je též závislá na MyD88, TRAF6, MEK a JAK2, jejich inhibice snižovala produkci PD-L1.[23] Dále je exprese indukována transkripčním faktorem STAT3, hyperaktivací PI3K/Akt dráhy[24] (mutace fosfatázy PTEN) a hypoxií[25] (faktor HIF-1α (hypoxia induced factor), přímá vazba na promotor).

Zpětná signalizace přes PD-L1 slouží jako signál přežití. Redukuje cytotoxicitu zprostředkovanou IFN typu I díky inhibici fosforylace proteinu STAT3.[26] Intracelulární část PD-L1 obsahuje 3 nekonvenční signalizační motivy ("RMLDVEKC”, “DTSSK” a “QFEET”). Motiv "RMLDVEKC” je zodpovědný za inhibici interferonové signalizace, “DTSSK” slouží jako jeho negativní regulátor.[26]

Funkce[editovat | editovat zdroj]

Hlavní funkcí receptoru PD-1 je negativní regulace imunitní odpovědi. Na rozdíl od ostatních členů rodiny CD28 přenáší signál jedině když je zároveň propojen s T-buněčným (TCR) nebo B-buněčným receptorem. Po vazbě PD-1/PD-L1 dochází k fosforylaci ITIM a ITSM motivů (pomocí kinázy Lck[27]), což umožní navázání fosfatáz SHP-1 a SHP-2, které defosforylují signální molekuly TCR (CD3 a Zap70), a též PKCtheta účastnící se následné signalizace.[28] Rovněž dochází k defosforylaci kostimulačního receptoru CD28, což se jeví jako primární cíl inhibice, místo TCR komponent. Hlavní roli hraje pravděpodobně fosfatáza SHP-2.[27]

PD1 signalizace inhibuje PI3K/Akt dráhu (aktivována CD28 signalizací) a MAP-kinázovou dráhu (Ras/MEK/Erk; inhibicí proteinu Ras). Hlavní důsledek inhibice těchto signálních drah je zastavení buněčného cyklu. Jednak dochází k utlumení exprese a degradaci Cdc25A, aktivační tyrozin fosfatázy pro cyklin-dependentní kinázy (Cdk).[29] Dále se zvyšuje koncentrace inhibitorů Cdk, proteinů p27kip1 a p15INK4. Je snížena exprese podjednotky ubikvitin-ligázy SCFSkp2, která je normálně zodpovědná za degradaci p27kip1.[29] Inhibicí Cdk nedochází k fosforylaci transkripčního faktoru Smad3[30] (mediátor signalizace z TGFβ receptoru), čímž dochází ke zvýšení jeho aktivity a blokaci progrese buněčného cyklu z G1 do S fáze (zvýšení exprese inhibitoru Cdk p15INK4).[29]

Inhibice PI3K dráhy vede ke stimulaci apoptózy.[31] Dochází ke snížení exprese inhibitoru apoptózy Bcl-xL, který je jinak exprimován při kostimulační signalizaci přes CD28.[32][33] Blokování PI3K dráhy má dále za následek aktivaci (absenci inhibiční fosforylace) transkripčního faktoru FoxO1, což vede k zvýšení exprese PD-1 pozitivní zpětnou vazbou. Toto přispívá k vyčerpanému fenotypu T-buněk.[34]

Sinalizace přes PD-1 má též vliv na buněčný metabolismus. Vede k inhibici glykolýzy a glutaminolýzy (metabolismus diferenciovaných efektorových buněk) a naopak ke zvýšení lipolýzy a oxidace mastných kyselin (typické pro paměťové a regulační T-lymfocyty[35]).[36]

Dráha přes PD-1/PD-L1 indukuje fenotyp Treg buněk. Působením SHP-1/2 fosfatáz dochází ke snížené aktivaci STAT proteinů, a tím ke zvýšené expresi transkripčního faktoru FOXP3.[37] Dále jsou inhibovány transkripční faktory spojené s efektorovými funkcemi – GATA-3, Eomes, T-bet.[38]

Klinický význam[editovat | editovat zdroj]

Rakovina[editovat | editovat zdroj]

PD-L1, ligand PD-1, je vysoce exprimován u několika typů rakoviny, a proto je role PD-1 v úniku rakoviny před imunitním systémem velmi důležitá.[39][40][41] Pro léčbu rakoviny se vyvíjí monoklonální protilátky proti molekule PD-1, které stimulují imunitní systém.[41][42] Mnoho nádorových buněk exprimuje PD-L1, imunosupresivní ligand PD-1. Inhibice interakce mezi PD-1 a PD-L1 může zvýšit T buněčnou odpověď a zprostředkovat tak protinádorovou odpověď.

Kombinace anti-PD-1 a anti-CTLA-4 protilátek se ukázala být efektivnější než léčba pouze jednou nebo druhou protilátkou.[41][43][44][45] Terapie anti-CTLA-4 protilátkou vede k navýšení antigen specifické T buněčné imunitní reakce, zatímco pomocí terapie anti-PD-1 protilátkou se reaktivuje schopnost CD8+ T buněk lyzovat nádorové buňky.[41][46]

V klinických studiích bylo prokázáno, že kombinovaná terapie je účinná při redukci velikosti nádorů u pacientů, kteří nereagují na jednotlivou blokaci inhibitorů, navzdory zvyšujícím se hladinám toxicity v důsledku léčby anti-CTLA4.[47] Kombinace PD1 a CTLA4 indukovala až desetinásobně vyšší počet CD8+ T buněk, které aktivně infiltrují nádorovou tkáň.[48]Autoři předpokládají, že vyšší hladiny infiltrace CD8 + T buněk byly způsobeny anti-CTLA-4 protilátkami, které inhibovaly konverzi CD4+ T buněk na regulační T buňky a dále snížily supresi regulačními T buňkami díky anti-PD-1 protilátkám. Tato kombinace způsobila silnější zánětlivou odpověď proti nádoru, která zmenšila velikost nádoru. V říjnu 2015 schválila FDA kombinovanou terapii anti-CTLA4 (ipilimumab) a anti-PD1 (nivolumab).[46]

Potřebné molekulární faktory a receptory, které činí nádor reaktivní k anti-PD1, zůstávají neznámé. Exprese PD-L1 na povrchu rakovinných buněk hraje významnou roli. PD-L1 pozitivní nádory měly dvakrát větší pravděpodobnost odpovědi na kombinovanou léčbu. Nicméně pacienti s PD-L1 negativními nádory mají také určitou odezvu na anti-PD1, což dokazuje, že exprese PD-L1 není absolutní determinantou účinnosti terapie.[46]

Vyšší mutační zátěž nádoru koreluje s větším účinkem léčby pomocí anti-PD-1. V klinických studiích měli pacienti, u kterých byla léčba anti-PD1 úspěšná, rakoviny jako je melanom, rakovina močového měchýře a rakovina žaludku, které měly vyšší průměr počtu mutací než pacienti, kteří nereagovali na léčbu. Korelace mezi vyšší mírou mutací nádoru a klinickou účinností imunitní blokády PD-1 je však stále nejistá.[46]

Nobelovu cenu za medicínu za rok 2018 získal James P. Allison a Tasuku Honjo "Za objev rakovinové léčby inhibicí negativní imunitní regulace".

Odkazy[editovat | editovat zdroj]

Reference[editovat | editovat zdroj]

  1. FIFE, Brian T.; PAUKEN, Kristen E. The role of the PD-1 pathway in autoimmunity and peripheral tolerance. Annals of the New York Academy of Sciences. 2011-01-01, roč. 1217, čís. 1, s. 45–59. Dostupné online [cit. 2018-01-25]. ISSN 1749-6632. DOI:10.1111/j.1749-6632.2010.05919.x. (anglicky) 
  2. FRANCISCO, Loise M.; SAGE, Peter T.; SHARPE, Arlene H. The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity. Immunological Reviews. 2010-07-01, roč. 236, čís. 1, s. 219–242. Dostupné online [cit. 2018-01-25]. ISSN 1600-065X. DOI:10.1111/j.1600-065x.2010.00923.x. (anglicky) 
  3. SYN, Nicholas L; TENG, Michele W L; MOK, Tony S K. De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting. The Lancet Oncology. Roč. 18, čís. 12, s. e731–e741. Dostupné online [cit. 2018-01-24]. DOI:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. 
  4. BARDHAN, Kankana; ANAGNOSTOU, Theodora; BOUSSIOTIS, Vassiliki A. The PD1:PD-L1/2 Pathway from Discovery to Clinical Implementation. Frontiers in Immunology. 2016-12-12, roč. 7. PMID: 28018338 PMCID: PMC5149523. Dostupné online [cit. 2018-01-24]. ISSN 1664-3224. DOI:10.3389/fimmu.2016.00550. PMID 28018338. 
  5. SHINOHARA, T.; TANIWAKI, M.; ISHIDA, Y. Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene (PDCD1). Genomics. October 1994, roč. 23, čís. 3, s. 704–706. PMID: 7851902. Dostupné online [cit. 2018-01-24]. ISSN 0888-7543. DOI:10.1006/geno.1994.1562. PMID 7851902. 
  6. KEIR, Mary E.; BUTTE, Manish J.; FREEMAN, Gordon J. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annual Review of Immunology. 2008, roč. 26, s. 677–704. PMID: 18173375. Dostupné online [cit. 2018-01-25]. ISSN 0732-0582. DOI:10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331. PMID 18173375. 
  7. CHEMNITZ, Jens M.; PARRY, Richard V.; NICHOLS, Kim E. SHP-1 and SHP-2 Associate with Immunoreceptor Tyrosine-Based Switch Motif of Programmed Death 1 upon Primary Human T Cell Stimulation, but Only Receptor Ligation Prevents T Cell Activation. The Journal of Immunology. 2004-07-15, roč. 173, čís. 2, s. 945–954. PMID: 15240681. Dostupné online [cit. 2018-02-15]. ISSN 0022-1767. DOI:10.4049/jimmunol.173.2.945. PMID 15240681. (anglicky) 
  8. BARBER, Daniel L.; WHERRY, E. John; MASOPUST, David. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006/02, roč. 439, čís. 7077, s. 682–687. Dostupné online [cit. 2018-02-13]. ISSN 1476-4687. DOI:10.1038/nature04444. (anglicky) 
  9. PDCD1 - Programmed cell death protein 1 precursor - Homo sapiens (Human) - PDCD1 gene & protein. www.uniprot.org [online]. [cit. 2018-01-25]. Dostupné online. (anglicky) 
  10. ZHANG, Xuewu; SCHWARTZ, Jean-Claude D.; GUO, Xiaoling. Structural and functional analysis of the costimulatory receptor programmed death-1. Immunity. March 2004, roč. 20, čís. 3, s. 337–347. PMID: 15030777. Dostupné online [cit. 2018-01-24]. ISSN 1074-7613. PMID 15030777. 
  11. a b RILEY, James L. PD-1 signaling in primary T cells. Immunological Reviews. May 2009, roč. 229, čís. 1, s. 114–125. PMID: 19426218 PMCID: PMC3424066. Dostupné online [cit. 2018-01-24]. ISSN 1600-065X. DOI:10.1111/j.1600-065X.2009.00767.x. PMID 19426218. 
  12. a b CHEMNITZ, Jens M.; PARRY, Richard V.; NICHOLS, Kim E. SHP-1 and SHP-2 Associate with Immunoreceptor Tyrosine-Based Switch Motif of Programmed Death 1 upon Primary Human T Cell Stimulation, but Only Receptor Ligation Prevents T Cell Activation. The Journal of Immunology. 2004-07-15, roč. 173, čís. 2, s. 945–954. PMID: 15240681. Dostupné online [cit. 2018-01-25]. ISSN 0022-1767. DOI:10.4049/jimmunol.173.2.945. PMID 15240681. (anglicky) 
  13. NEEL, Benjamin G.; GU, Haihua; PAO, Lily. The ‘Shp'ing news: SH2 domain-containing tyrosine phosphatases in cell signaling. Trends in Biochemical Sciences. Roč. 28, čís. 6, s. 284–293. Dostupné online [cit. 2018-01-25]. DOI:10.1016/s0968-0004(03)00091-4. 
  14. KEIR, Mary E.; BUTTE, Manish J.; FREEMAN, Gordon J. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annual Review of Immunology. 2008, roč. 26, s. 677–704. PMID: 18173375. Dostupné online [cit. 2018-02-07]. ISSN 0732-0582. DOI:10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331. PMID 18173375. 
  15. ZHONG, Xuemei; TUMANG, Joseph R.; GAO, Wenda. PD-L2 expression extends beyond dendritic cells/macrophages to B1 cells enriched for V(H)11/V(H)12 and phosphatidylcholine binding. European Journal of Immunology. September 2007, roč. 37, čís. 9, s. 2405–2410. PMID: 17683117. Dostupné online [cit. 2018-01-25]. ISSN 0014-2980. DOI:10.1002/eji.200737461. PMID 17683117. 
  16. LATCHMAN, Y.; WOOD, C. R.; CHERNOVA, T. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nature Immunology. March 2001, roč. 2, čís. 3, s. 261–268. PMID: 11224527. Dostupné online [cit. 2018-02-06]. ISSN 1529-2908. DOI:10.1038/85330. PMID 11224527. 
  17. YAMAZAKI, Tomohide; AKIBA, Hisaya; IWAI, Hideyuki. Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2002-11-15, roč. 169, čís. 10, s. 5538–5545. PMID: 12421930. Dostupné online [cit. 2018-02-14]. ISSN 0022-1767. PMID 12421930. 
  18. KEIR, Mary E.; BUTTE, Manish J.; FREEMAN, Gordon J. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annual Review of Immunology. 2008, roč. 26, s. 677–704. PMID: 18173375. Dostupné online [cit. 2018-02-14]. ISSN 0732-0582. DOI:10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331. PMID 18173375. 
  19. HE, Jiabei; HU, Ying; HU, Mingming. Development of PD-1/PD-L1 Pathway in Tumor Immune Microenvironment and Treatment for Non-Small Cell Lung Cancer. Scientific Reports. 2015-08-17, roč. 5, čís. 1. Dostupné online [cit. 2018-02-06]. ISSN 2045-2322. DOI:10.1038/srep13110. (anglicky) 
  20. EPPIHIMER, Michael J.; GUNN, Jason; FREEMAN, Gordon J. Expression and regulation of the PD-L1 immunoinhibitory molecule on microvascular endothelial cells. Microcirculation (New York, N.Y.: 1994). April 2002, roč. 9, čís. 2, s. 133–145. PMID: 11932780 PMCID: PMC3740166. Dostupné online [cit. 2018-02-14]. ISSN 1073-9688. DOI:10.1038/sj/mn/7800123. PMID 11932780. 
  21. SCHREINER, Bettina; MITSDOERFFER, Meike; KIESEIER, Bernd C. Interferon-β enhances monocyte and dendritic cell expression of B7-H1 (PD-L1), a strong inhibitor of autologous T-cell activation: relevance for the immune modulatory effect in multiple sclerosis. Journal of Neuroimmunology. Roč. 155, čís. 1-2, s. 172–182. Dostupné online [cit. 2018-02-14]. DOI:10.1016/j.jneuroim.2004.06.013. 
  22. LEE, Seung-Jin; JANG, Byeong-Churl; LEE, Soo-Woong. Interferon regulatory factor-1 is prerequisite to the constitutive expression and IFN-gamma-induced upregulation of B7-H1 (CD274). FEBS letters. 2006-02-06, roč. 580, čís. 3, s. 755–762. PMID: 16413538. Dostupné online [cit. 2018-02-14]. ISSN 0014-5793. DOI:10.1016/j.febslet.2005.12.093. PMID 16413538. 
  23. LIU, Jizhong; HAMROUNI, Abdelbasset; WOLOWIEC, Darius. Plasma cells from multiple myeloma patients express B7-H1 (PD-L1) and increase expression after stimulation with IFN-{gamma} and TLR ligands via a MyD88-, TRAF6-, and MEK-dependent pathway. Blood. 2007-07-01, roč. 110, čís. 1, s. 296–304. PMID: 17363736. Dostupné online [cit. 2018-02-15]. ISSN 0006-4971. DOI:10.1182/blood-2006-10-051482. PMID 17363736. 
  24. PARSA, Andrew T.; WALDRON, James S.; PANNER, Amith. Loss of tumor suppressor PTEN function increases B7-H1 expression and immunoresistance in glioma. Nature Medicine. January 2007, roč. 13, čís. 1, s. 84–88. PMID: 17159987. Dostupné online [cit. 2018-02-14]. ISSN 1078-8956. DOI:10.1038/nm1517. PMID 17159987. 
  25. BARSOUM, Ivraym B.; SMALLWOOD, Chelsea A.; SIEMENS, D. Robert. A mechanism of hypoxia-mediated escape from adaptive immunity in cancer cells. Cancer Research. 2014-02-01, roč. 74, čís. 3, s. 665–674. PMID: 24336068. Dostupné online [cit. 2018-02-14]. ISSN 1538-7445. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-13-0992. PMID 24336068. 
  26. a b GATO-CAÑAS, Maria; ZUAZO, Miren; ARASANZ, Hugo. PDL1 Signals through Conserved Sequence Motifs to Overcome Interferon-Mediated Cytotoxicity. Cell Reports. 2017, roč. 20, čís. 8, s. 1818–1829. Dostupné online [cit. 2018-02-14]. DOI:10.1016/j.celrep.2017.07.075. 
  27. a b HUI, Enfu; CHEUNG, Jeanne; ZHU, Jing. T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition. Science (New York, N.Y.). 03 31, 2017, roč. 355, čís. 6332, s. 1428–1433. PMID: 28280247. Dostupné online [cit. 2018-02-12]. ISSN 1095-9203. DOI:10.1126/science.aaf1292. PMID 28280247. 
  28. SHEPPARD, Kelly-Ann; FITZ, Lori J.; LEE, Julie M. PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta. FEBS letters. 2004-09-10, roč. 574, čís. 1-3, s. 37–41. PMID: 15358536. Dostupné online [cit. 2018-02-05]. ISSN 0014-5793. DOI:10.1016/j.febslet.2004.07.083. PMID 15358536. 
  29. a b c PATSOUKIS, Nikolaos; BROWN, Julia; PETKOVA, Victoria. Selective Effects of PD-1 on Akt and Ras Pathways Regulate Molecular Components of the Cell Cycle and Inhibit T Cell Proliferation. Science signaling. 2012-06-26, roč. 5, čís. 230, s. ra46. PMID: 22740686 PMCID: PMC5498435. Dostupné online [cit. 2018-02-05]. ISSN 1945-0877. DOI:10.1126/scisignal.2002796. PMID 22740686. 
  30. MATSUURA, Isao; DENISSOVA, Natalia G.; WANG, Guannan. Cyclin-dependent kinases regulate the antiproliferative function of Smads. Nature. 2004/07, roč. 430, čís. 6996, s. 226–231. Dostupné online [cit. 2018-02-14]. ISSN 1476-4687. DOI:10.1038/nature02650. (anglicky) 
  31. PARRY, Richard V.; CHEMNITZ, Jens M.; FRAUWIRTH, Kenneth A. CTLA-4 and PD-1 Receptors Inhibit T-Cell Activation by Distinct Mechanisms. Molecular and Cellular Biology. 2005-11, roč. 25, čís. 21, s. 9543–9553. PMID: 16227604 PMCID: PMC1265804. Dostupné online [cit. 2018-02-06]. ISSN 0270-7306. DOI:10.1128/MCB.25.21.9543-9553.2005. PMID 16227604. 
  32. BOISE, L. H.; MINN, A. J.; NOEL, P. J. CD28 costimulation can promote T cell survival by enhancing the expression of Bcl-XL. Immunity. July 1995, roč. 3, čís. 1, s. 87–98. PMID: 7621080. Dostupné online [cit. 2018-02-06]. ISSN 1074-7613. PMID 7621080. 
  33. CHEMNITZ, Jens M.; PARRY, Richard V.; NICHOLS, Kim E. SHP-1 and SHP-2 Associate with Immunoreceptor Tyrosine-Based Switch Motif of Programmed Death 1 upon Primary Human T Cell Stimulation, but Only Receptor Ligation Prevents T Cell Activation. The Journal of Immunology. 2004-07-15, roč. 173, čís. 2, s. 945–954. PMID: 15240681. Dostupné online [cit. 2018-02-06]. ISSN 0022-1767. DOI:10.4049/jimmunol.173.2.945. PMID 15240681. (anglicky) 
  34. STARON, Matthew M.; GRAY, Simon M.; MARSHALL, Heather D. The Transcription Factor FoxO1 Sustains Expression of the Inhibitory Receptor PD-1 and Survival of Antiviral CD8+ T Cells during Chronic Infection. Immunity. Roč. 41, čís. 5, s. 802–814. Dostupné online [cit. 2018-02-13]. DOI:10.1016/j.immuni.2014.10.013. 
  35. MICHALEK, Ryan D.; GERRIETS, Valerie A.; JACOBS, Sarah R. Cutting edge: distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory CD4+ T cell subsets. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2011-03-15, roč. 186, čís. 6, s. 3299–3303. PMID: 21317389 PMCID: PMC3198034. Dostupné online [cit. 2018-02-05]. ISSN 1550-6606. DOI:10.4049/jimmunol.1003613. PMID 21317389. 
  36. PATSOUKIS, Nikolaos; BARDHAN, Kankana; CHATTERJEE, Pranam. PD-1 alters T-cell metabolic reprogramming by inhibiting glycolysis and promoting lipolysis and fatty acid oxidation. Nature Communications. 2015-03-26, roč. 6. PMID: 25809635 PMCID: PMC4389235. Dostupné online [cit. 2018-02-05]. ISSN 2041-1723. DOI:10.1038/ncomms7692. PMID 25809635. 
  37. AMARNATH, Shoba; MANGUS, Courtney W.; WANG, James C. M. The PDL1-PD1 Axis Converts Human TH1 Cells into Regulatory T Cells. Science Translational Medicine. 2011-11-30, roč. 3, čís. 111, s. 111ra120–111ra120. PMID: 22133721. Dostupné online [cit. 2018-02-14]. ISSN 1946-6234. DOI:10.1126/scitranslmed.3003130. PMID 22133721. (anglicky) 
  38. NURIEVA, Roza; THOMAS, Sunil; NGUYEN, Thang. T-cell tolerance or function is determined by combinatorial costimulatory signals. The EMBO Journal. 2006-06-07, roč. 25, čís. 11, s. 2623–2633. PMID: 16724117 PMCID: PMC1478197. Dostupné online [cit. 2018-02-14]. ISSN 0261-4189. DOI:10.1038/sj.emboj.7601146. PMID 16724117. 
  39. WANG, Xin; TENG, Feifei; KONG, Li. PD-L1 expression in human cancers and its association with clinical outcomes. OncoTargets and Therapy. 2016, roč. 9, s. 5023–5039. PMID: 27574444 PMCID: PMC4990391. Dostupné online [cit. 2019-02-10]. ISSN 1178-6930. DOI:10.2147/OTT.S105862. PMID 27574444. 
  40. GANDINI, Sara; MASSI, Daniela; MANDALÀ, Mario. PD-L1 expression in cancer patients receiving anti PD-1/PD-L1 antibodies: A systematic review and meta-analysis. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2016-4, roč. 100, s. 88–98. PMID: 26895815. Dostupné online [cit. 2019-02-10]. ISSN 1879-0461. DOI:10.1016/j.critrevonc.2016.02.001. PMID 26895815. 
  41. a b c d SYN, Nicholas L.; TENG, Michele W. L.; MOK, Tony S. K. De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting. The Lancet. Oncology. 12 2017, roč. 18, čís. 12, s. e731–e741. PMID: 29208439. Dostupné online [cit. 2019-02-10]. ISSN 1474-5488. DOI:10.1016/S1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439. 
  42. WEBER, Jeffrey. Immune checkpoint proteins: a new therapeutic paradigm for cancer--preclinical background: CTLA-4 and PD-1 blockade. Seminars in Oncology. 2010-10, roč. 37, čís. 5, s. 430–439. PMID: 21074057. Dostupné online [cit. 2019-02-10]. ISSN 1532-8708. DOI:10.1053/j.seminoncol.2010.09.005. PMID 21074057. 
  43. HERBST, Roy S.; SORIA, Jean-Charles; KOWANETZ, Marcin. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014-11-27, roč. 515, čís. 7528, s. 563–567. PMID: 25428504 PMCID: PMC4836193. Dostupné online [cit. 2019-02-10]. ISSN 1476-4687. DOI:10.1038/nature14011. PMID 25428504. 
  44. SNYDER, Alexandra; MAKAROV, Vladimir; MERGHOUB, Taha. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. The New England Journal of Medicine. 2014-12-04, roč. 371, čís. 23, s. 2189–2199. PMID: 25409260 PMCID: PMC4315319. Dostupné online [cit. 2019-02-10]. ISSN 1533-4406. DOI:10.1056/NEJMoa1406498. PMID 25409260. 
  45. BUCHBINDER, Elizabeth I.; DESAI, Anupam. CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition. American Journal of Clinical Oncology. 2016-2, roč. 39, čís. 1, s. 98–106. PMID: 26558876 PMCID: PMC4892769. Dostupné online [cit. 2019-02-10]. ISSN 1537-453X. DOI:10.1097/COC.0000000000000239. PMID 26558876. 
  46. a b c d TOPALIAN, Suzanne L.; TAUBE, Janis M.; ANDERS, Robert A. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nature Reviews. Cancer. 05 2016, roč. 16, čís. 5, s. 275–287. PMID: 27079802 PMCID: PMC5381938. Dostupné online [cit. 2019-02-10]. ISSN 1474-1768. DOI:10.1038/nrc.2016.36. PMID 27079802. 
  47. CHEN, Daniel S.; MELLMAN, Ira. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013-07-25, roč. 39, čís. 1, s. 1–10. PMID: 23890059. Dostupné online [cit. 2019-02-10]. ISSN 1097-4180. DOI:10.1016/j.immuni.2013.07.012. PMID 23890059. 
  48. CURRAN, Michael A.; MONTALVO, Welby; YAGITA, Hideo. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010-03-02, roč. 107, čís. 9, s. 4275–4280. PMID: 20160101 PMCID: PMC2840093. Dostupné online [cit. 2019-02-10]. ISSN 1091-6490. DOI:10.1073/pnas.0915174107. PMID 20160101. 

Externí odkazy[editovat | editovat zdroj]

https://www.proteinatlas.org/ENSG00000188389-PDCD1/tissue

http://www.uniprot.org/uniprot/Q15116