Interleukin-2

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na: Navigace, Hledání
Stavba tohoto proteinu

Interleukin-2 (IL-2) je cytokin ze skupiny interleukinů,[1] produkovaný některými TH-lymfocyty .[2] Jedná se o odpověď těchto buněk na zánět probíhající v těle.[1] Následně způsobuje masivní proliferaci (rychlé množení) dalších T-lymfocytů a B-lymfocytů.[2]

Historie[editovat | editovat zdroj]

IL-2 byl objeven 1975, jakožto růstový faktor T-lymfocytů a byl mezi prvními interleukiny, které byly popsány na molekulární úrovni. [3] Jeho objevem bylo umožněno kultivovat T lymfocyty - byl proto také pojmenován jako T-buněčný růstový faktor (T-cell growth factor = TCGF). Gen pro IL-2 byl naklonován pak roku 1983 a struktura identifikována 1992.

Receptor pro IL-2[editovat | editovat zdroj]

Existují tři různé řetězce, které mohou tvořit receptor pro IL-2 (IL-2R), každý řetězec, respektive jejich kombinace se vyskytuje na různých typech buněk a váže IL-2 s různou afinitou. Tyto řetězce jsou IL-2Rα (CD25), IL-2Rβ (CD122) a IL-2Rγc (CD132). Homodimerní IL-2Rα je exprimován pouze aktivovanými lymfocyty a váže IL-2 s nízkou afinitou. Komplex IL-2Rβ/γc, který se vyskytuje na NK buňkách a paměťových T-lymfocytech, váže IL-2 se střední afinitou. Na aktivovaných T-lymfocytech a Treg se vyskytuje komplex tvořený všemi třemi řetězci, tento komplex váže IL-2 vysokoafinitně.[4]

Řetězce IL-2R se vyskytují i v receptorech pro jiné interleukiny, IL-2Rβ je částí receptoru pro IL-15, IL-2Rγc  je součástí receptorů pro několik dalších interleukinů, a to IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 a IL-21.[4]

Dále je známo, že IL-2 pozitivně reguluje expresi vlastních receptorů, v jeho přítomnosti stoupá množství IL-2Rα a IL-2Rβ. [4]

Role IL-2 v imunitním systému[editovat | editovat zdroj]

IL-2 hraje klíčovou roli ve fungování imunitního systému. Má pleiotropní účinky, aktivuje i inhibuje imunitní reakci, myši deficientní na IL-2 vykazují autoimunitní fenotyp.

Jeho nejdůležitější rolí IL-2 je aktivace CD4+ i CD8+ buněk. Aktivované CD4+ buňky jsou také jeho největším producentem, IL-2 tedy zpočátku pozitivně reguluje vlastní expresi. V pozdější fázi imunitní reakce naopak IL-2 stimuluje expresi FasL na aktivovaných CD4+ buňkách, což vede k jejich apoptotické smrti a tedy snížení koncentrace IL-2. [5]

Proliferace je indukována přes protoonkogeny c-myc a c-fos a proti-apoptotickou dráhu Bcl-2.[6] Bylo také prokázáno, že velmi důležitou funkcí IL-2 je vedle indukce proliferace i zeslabování imunitní odpovědi, aby se předešlo autoimunitám, toho je docíleno negativní zpětnou smyčkou, kdy výška hladiny IL-2 reguluje tvorbu dalšího IL-2.

IL-2 působí ale nejen na T-lymfocyty. Také se podílí na aktivaci růstu NK buněk a zvyšuje jejich cytotoxickou aktivitu a dále stimuluje i B-lymfocyty k produkci protilátek. V IgM B-lymfocytu je indukována zvýšená exprese těžkého a lehkého řetězce a J řetězce.

Další velkou roli v autoregulaci IL-2 hraje i různá afinita jeho receptorů a fakt, že IL-2 pozitivně stimuluje jejich expresi. Nízkoafinní IL-2Rα, exprimovaný aktivovanými CD4+ lymfocyty, po zachycení IL-2 dává signál k jeho další produkci. Vysokoafinní IL-2Rα/β/γc receptor po zachycení IL-2 aktivuje Treg, tedy tlumí další expresi IL-2.

IL-2 je dále i růstovým faktorem pro NK buňky, má tedy vliv i na produkci IFNγ nebo TNFα[7]

Signalizace [8] [9][editovat | editovat zdroj]

Regulace genové exprese pro IL-2 probíhá několika způsoby a na více úrovních. Jedním z checkpointů je signalizace přes TCR receptor, antigenní receptor T-lymfocytů po rozpoznání MHC-peptid komplexu. Signalizace od TCR následně vede přes dráhu fosfolipázy C (PLC). Ta aktivuje 3 základní transkripční faktory a jejich dráhy: NFAT, NFkB a AP-1. Po kostimulaci od CD28 je indukována optimální aktivace exprese IL-2 a těchto drah.

Současně je exprimován i Oct-1, který napomáhá aktivaci. Oct1 je exprimován v T-lymfocytech a Oct2 je indukován po T-buněčné aktivaci.

NFAT - má několik zástupců, všechny jsou lokalozovány v cytoplasmě a signalizace probíhá přes kalcineurin, NFAT se defosforyluje a tím je translokován do jádra.

AP-1 je dimer a skládá se z c-Jun a c-Fos proteinů a spolupracuje s dalšími transkripčními faktory včetně právě NFkB a Oct.

NFkB se translokuje do jádra po kostimulaci přes CD28. NFkB je heterodimer a jsou pro něj dvě vazebná místa na IL-2 promotoru.

Klinické využití[editovat | editovat zdroj]

Aktuální informace z výzkumu ukazují, že nízké dávky IL-2 primárně aktivují regulační T-buňky, proto by mohly být tyto dávky vhodné pro pacienty s chronickými a autoimunitními infekčními onemocněními jako je Lupus erythematosus, cukrovka I. typu nebo také odhojování štěpů transplantátů a GVHD.[10]

Dále je IL-2 používán také jako forma chemoterapie. Lék nazývaný Proleukin nebo také Aldesleukin se používá k léčbě rakoviny ledvin, melanomu a rakoviny kůže. V tomto případě se podává ve vysokých dávkách intravenózně až 15 dávek (méně, pokud není tolerován). Objevují se však silné vedlejší účinky, někdy vyžadující až hospitalizaci a podpůrnou léčbu.

K vedlejším efektům nejčastěji patří horečka, chřipkové příznaky, začervenání, kopřivka, nevolnosti, nízký krevní tlak, průjem, zmatenost, ztráty paměti, tachykardie a další. Velmi závažným, ale nepravděpodobným vedlejším efektem může být “syndrom děravých kapilár” = capillary leak syndrome, nebo i “syndrom děravých cév”, kdy dochází k unikání tekutiny do okolních tkání, tedy snížení tlaku a přívodu krve do orgánů.

Kvůli těmto silným projevům se zavedla i nízko-dávková léčba, která je podávána subkutánně, tedy pod kůži, často pacienty samotnými.[11]

Reference[editovat | editovat zdroj]

  1. a b Stenesh, J. (1989): Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology (2nd Edition). John Wiley & Sons.
  2. a b MURRAY, Patrick R.; ROSENTHAL, Ken S.; PFALLER, Michael A.. Medical Microbiology, Fifth edition. [s.l.] : Elsevier, 2005.  
  3. GAFFEN, Sarah L.; LIU, Kathleen D.. Overview of interleukin-2 function, production and clinical applications. Cytokine. 2004-11-07, roč. 28, čís. 3, s. 109–123. Dostupné online [cit. 2017-08-30]. DOI:10.1016/j.cyto.2004.06.010.  
  4. a b c KIM, Hyoung Pyo; IMBERT, Jean; LEONARD, Warren J.. Both integrated and differential regulation of components of the IL-2/IL-2 receptor system. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2006-10-01, roč. 17, čís. 5, s. 349–366. Dostupné online [cit. 2017-08-30]. DOI:10.1016/j.cytogfr.2006.07.003.  
  5. LIAO, Wei; LIN, Jian-Xin; LEONARD, Warren J.. IL-2 Family Cytokines: New Insights into the Complex Roles of IL-2 as a Broad Regulator of T helper Cell Differentiation. Current Opinion in Immunology. 2011-10, roč. 23, čís. 5, s. 598–604. PMID: 21889323 PMCID: PMC3405730. Dostupné online [cit. 2017-08-30]. ISSN 0952-7915. DOI:10.1016/j.coi.2011.08.003. PMID 21889323.  
  6. MIYAZAKI, T.; LIU, Z. J.; KAWAHARA, A.. Three distinct IL-2 signaling pathways mediated by bcl-2, c-myc, and lck cooperate in hematopoietic cell proliferation. Cell. 1995-04-21, roč. 81, čís. 2, s. 223–231. PMID: 7736574. Dostupné online [cit. 2017-09-01]. ISSN 0092-8674. PMID 7736574.  
  7. MALEK, Thomas R.; CASTRO, Iris. Interleukin-2 Receptor Signaling: At the Interface between Tolerance and Immunity. Immunity. 2010-08-27, roč. 33, čís. 2, s. 153–165. PMID: 20732639 PMCID: PMC2946796. Dostupné online [cit. 2017-08-30]. ISSN 1074-7613. DOI:10.1016/j.immuni.2010.08.004. PMID 20732639.  
  8. GAFFEN, Sarah L.; LIU, Kathleen D.. Overview of interleukin-2 function, production and clinical applications. Cytokine. 2004-11-07, roč. 28, čís. 3, s. 109–123. PMID: 15473953. Dostupné online [cit. 2017-09-01]. ISSN 1043-4666. DOI:10.1016/j.cyto.2004.06.010. PMID 15473953.  
  9. ARENAS-RAMIREZ, Natalia; WOYTSCHAK, Janine; BOYMAN, Onur. Interleukin-2: Biology, Design and Application. Trends in Immunology. , roč. 36, čís. 12, s. 763–777. Dostupné online [cit. 2017-09-01]. DOI:10.1016/j.it.2015.10.003.  
  10. KLATZMANN, David; ABBAS, Abul K.. The promise of low-dose interleukin-2 therapy for autoimmune and inflammatory diseases. Nature Reviews Immunology. , roč. 15, čís. 5, s. 283–294. Dostupné online. DOI:10.1038/nri3823.  
  11. CANCER, Cleveland Clinic. IL-2 - Drug Information - Chemocare. chemocare.com [online].  [cit. 2017-09-01]. Dostupné online.  (anglicky)