Mitofusin-2

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Krystalografická struktura proteinu MFN2 (duhově zbarvený, N-konec = modrý, C-konec = červený).[1]

Mitofusin-2 (MFN2) je protein, který je u člověka kódován genem MFN2.[2][3] Mitofusiny jsou mitochondriální membránové GTPázy zabudované ve vnější mitochondriální membráně (OMM). U savců hrají MFN1 a MFN2 ustřední roli v regulaci mitochondriální fúze a buněčného metabolismu.[4] Kromě mitofusinů reguluje fúzi vnitřní mitochondriální membrány protein OPA1 a naopak protein DRP1 je zodpovědný za mitochondriální dělení.[5]

Struktura[editovat | editovat zdroj]

Lidský protein MFN2 obsahuje 757 aminokyselinových zbytků. MFN2 se skládá z velké cytosolické GTPázové domény na N-konci, dále z domény "coiled-coil heptad-repeat (HR1)", oblasti bohaté na prolin (PR), dvou po sobě jdoucích transmembránových (TM) domén protínajících OMM a druhé cytosolické domény s oblastí "heptad-repeatem (HR2)" na C-konci. Pomocí elektronové mikroskopie bylo prokázáno, že se MFN2 hromadí v kontaktních oblastech mezi sousedními mitochondriemi, což podporuje jejich úlohu při mitochondriální fúzi.[6][7] MFN1 i MFN2, které se rozprostírají od OMM dvou protilehlých mitochondrií, spolu fyzicky interagují in trans, a to tvorbou antiparalelních dimerů mezi jejich HR2 doménami.[8]

Terciární struktura MFN2.

Funkce[editovat | editovat zdroj]

Klíčová studie provedená in vivo (na myších) odhalila, že MFN2 je nezbytný pro embryonální vývoj,[9] a proto je jeho delece u myší letální během midgestace. Inaktivace alel MFN2 po placentaci rovněž odhalila, že ablace MFN2 vážně narušuje vývoj mozečku.[10] Bylo také popsáno, že Mfn1 a Mfn2 (myší homology lidských MFN1 a MFN2) jsou všudypřítomně exprimovány, přesto však vykazují různé relativní úrovně exprese v různých tkáních, přičemž MFN2 je převážně exprimovaným mitofusinem v mozku a MFN1 v srdci. Tato tkáňově specifická exprese by mohla být jedním z důvodů, proč její ablace vyvolává poruchy specifické pro mozeček.[11]

Mitochondriální dělení a fúze[editovat | editovat zdroj]

Mitochondriální síť (zeleně) u dvou lidských buněk (HeLa buňky). Fluorescenční mikroskopický snímek HeLa buněk exprimujících mitochondriální verzi zeleného fluorescenčního proteinu (mtGFP).

MFN2 je mitochondriální membránový protein, který se podílí na mitochondriální fúzi a přispívá k udržování a fungování mitochondriální sítě.[12] Mitochondrie fungují jako dynamická síť, která neustále prochází fúzí a dělením ("mitochondriální dynamika"). Rovnováha mezi fúzí a dělením je důležitá pro zachování integrity mitochondrií a usnadňuje míchání membrán a výměnu DNA mezi mitochondriemi. MFN1 a MFN2 zprostředkovávají fúzi vnějších mitochondriálních membrán, OPA1 se podílí na fúzi vnitřních membrán a DRP1 je zodpovědný za mitochondriální dělení.[13]

Mitochondriální fúze je specifický proces, protože zahrnuje dvě membrány: vnější (OMM) a vnitřní (IMM) mitochondriální membránu, které musí být koordinovaně přeskupeny, aby byla zachována integrita organel.[11] Nedávné studie ukázaly, že buňky s deficitem MFN2 vykazují aberantní morfologii mitochondrií se zřetelnou fragmentací sítě.[9]

Mitochondriální fúze je nezbytná pro embryonální vývoj. Myši s knockoutem MFN1 nebo MFN2 mají deficit fúze a umírají v polovině těhotenství. Myši s knockoutem MFN2 umírají v 11,5. embryonálním dni v důsledku defektu obrovské buněčné vrstvy placenty.[4] Mitochondriální fúze je také důležitá pro transport a lokalizaci mitochondrií v neuronálních procesech.[14] U podmíněně knockoutovaných myší s MFN2 dochází k degeneraci Purkyňových buněk mozečku a k nesprávné lokalizaci mitochondrií v dendritech.[15] MFN2 také asociuje s komplexem MIRO-Milton, který spojuje mitochondrie s kinezinovými motory.[14]

Kontaktní místa mitochondrie-ER[editovat | editovat zdroj]

MFN2 je rovněž považován za protein regulující kontaktní místa mitochondrie-ER (MERCS), ačkoli jeho přesná funkce v tomto systému stále není známa. Bylo zjištěno, že malé množství MFN2 se nacházejí v membránách ER, zejména v tzv. mitochondriálních membránách asociovaných s ER (MAM).[15] Tvrdí se, že některé procesy, o nichž je známo, že probíhají v blízkosti MERCS, jako je tvorba autofagozomů, jsou modulovány přítomností MFN2.

Axonální transport mitochondrií[editovat | editovat zdroj]

Předpokládá se, že MFN2 má zásadní význam pro transport mitochondrií podél axonů, protože se podílí na jejich připojení k mikrotubulům prostřednictvím interakce se dvěma hlavními motorickými proteiny Miro a Milton.[16] Bylo prokázáno, že MFN2 moduluje i další nitrobuněčné dráhy, jako je progrese buněčného cyklu, udržování mitochondriální bioenergetiky, apoptóza a autofagie.

Klinický význam[editovat | editovat zdroj]

Význam regulované mitochondriální morfologie ve fyziologii buněk okamžitě ukazuje potenciální vliv MFN2 na vznik/progresi různých patologických stavů.[11]

Charcot–Marie–Toothova choroba, typ 2A (CMT2A)[editovat | editovat zdroj]

Charcot-Marie-Toothova choroba typu 2A (CMT2A) je způsobena mutacemi v genu MFN2. Mutace MFN2 jsou spojeny s neurologickými poruchami charakterizovanými širokým klinickým fenotypem, který zahrnuje centrální a periferní nervový systém.[17][18]  Postižení prvního z nich je vzácnější, zatímco formy neuropatie jsou častější a závažnější, zahrnují nohy i ruce, projevují se slabostí, ztrátou citlivosti a atrofií zrakového nervu.[17] Všechny tyto komplexní fenotypy jsou klinicky shromážděny v neurologickém onemocnění CMT2A, podtypu heterogenní skupiny vrozených neuromuskulárních onemocnění, která postihují motorické a senzorické neurony a nazývají se nemoc CMT.[19][20]

Z různých typů buněk jsou neurony obzvláště citlivé na defekty MFN2: tyto buňky potřebují ke správné funkci funkční mitochondrie umístěné na specifických místech, které podporují odpovídající produkci ATP a pufrování Ca2+.[21] Předpokládá se, že se defektní mitochondriální fúze podílí na patogenezi CMT2A. Další důležitou funkcí buněk změněnou v přítomnosti mutací MFN2 je mitochondriální transport a současné modely skutečně navrhují tento defekt jako hlavní příčinu CMT2A.

Mutace v OPA1 způsobují také atrofii zrakového nervu, což naznačuje společnou roli mitochondriální fúze v neuronální dysfunkci.[15] Přesný mechanismus, jak mutace v MFN2 selektivně způsobují degeneraci dlouhých periferních axonů, není znám. Existují důkazy naznačující, že by to mohlo být způsobeno defekty v axonálním transportu mitochondrií.[15]

Alzheimerova choroba[editovat | editovat zdroj]

Stále více důkazů naznačuje možnou souvislost mezi deregulací MFN2 a Alzheimerovou chorobou (AD). Hladiny proteinu a mRNA MFN2 jsou sníženy zejména ve frontální kůře pacientů s Alzheimerovou chorobou[22] a v hipokampálních neuronech pacientů s Alzheimerovou chorobou post mortem.[23] Pozoruhodné je, že mozková kůra a hipokampus jsou oblasti mozku, ve kterých je u AD pozorováno významné poškození neuronů. Zajímavé je, že gen MFN2 se nachází na chromozomu 1p36, který byl navržen jako lokus související s AD.[24] V současné době však není známo, zda jsou změny v genu MFN2 příčinou patologie, nebo pouze důsledkem AD. Zejména není jasné, zda MFN2 souvisí s AD prostřednictvím svého vlivu na mitochondrie, nebo ovlivněním jiných drah.

Souhrnně lze říci, že mitochondriální dysfunkce je významným rysem neuronů u AD. Bylo popsáno, že hladiny DRP1, OPA1, MFN1 a MFN2 jsou u AD výrazně sníženy, zatímco hladiny FIS1 jsou výrazně zvýšeny.[25]

Parkinsonova choroba[editovat | editovat zdroj]

MFN2 je klíčovým substrátem dvojice PINK1/parkin, jejíž mutace jsou spojeny s familiárními formami Parkinsonovy choroby (PD). Bylo prokázáno, že MFN2 je nezbytný pro axonální projekce dopaminergních (DA) neuronů středního mozku, které jsou u PD postiženy.[26] Změny MFN2 v progresi PD, s ohledem na schopnost PINK1 a parkinu spouštět posttranslační modifikace svých substrátů, dosud nebyly vyhodnoceny.

Obezita, diabetes, inzulinová rezistence[editovat | editovat zdroj]

Protein MFN2 může hrát roli v patofyziologii obezity.[27] U obezity a diabetu II. typu byla zjištěna snížená exprese MFN2.[28][29] Snížená regulace MFN2 následně aktivuje dráhu JNK, což podporuje tvorbu lipidových meziproduktů, které vedou k inzulinové rezistenci. Nedávné studie také ukázaly, že u obezity a diabetu dochází snížením regulace MFN2 k zastavení fúze mitochondrií, což vede k fragmentaci mitochondriální sítě.[5] Tato fragmentace je zřejmá v beta-buňkách pankreatu v Langerhansových ostrůvcích a může inhibovat mechanismy kontroly kvality mitochondrií, jako je mitofagie a autofagie - což vede k poruše sekrece inzulinu a případnému selhání beta-buňky.[30] Exprese MFN2 v kosterním svalu je úměrná citlivosti této tkáně na inzulin[31] a její exprese je snížena u myší krmených potravou s vysokým obsahem tuku[32] a u potkanů.[31]

Kardiomyopathie[editovat | editovat zdroj]

V srdci je embryonální kombinovaná delece MFN1/MFN2 pro myší embryo letální, zatímco u dospělých vyvolává progresivní a letální dilatační kardiomyopatii.[33] Byla pozorována mírná srdeční hypertrofie spojená s tendencí mitochondrií zbavených MFN2 způsobená zvýšenou odolností vůči podnětům pro buněčnou smrt zprostředkovanou Ca2+.[34] Ačkoli je význam MFN2 ve fyziologii kardiomyocytů nesporný, objasnění, zda se na něm podílí jeho proléčebná aktivita nebo jiné funkční vlastnosti proteinu, bude vyžadovat další výzkum.

Nádorová onemocnění[editovat | editovat zdroj]

Studium mechanismů mitochondriální funkce, konkrétně funkce MFN2, v průběhu nádorového bujení má zásadní význam pro novou generaci protinádorových léčiv. Nedávné studie ukázaly, že dysregulace mitochondriální sítě může mít vliv na proteiny MFN2, což vyvolává mitochondriální hyperfúzi a fenotyp multirezistence (MDR) v nádorových buňkách.[35] Nádorové buňky s MDR se chovají mnohem agresivněji a jsou velmi invazivní s lepší schopností metastazovat.[36] Všechny tyto faktory vedou ke špatné prognóze nádorového onemocnění, a proto jsou zapotřebí nové terapeutické strategie zaměřené na buňky TNBC s MDR a jejich eradikaci. Byla vyslovena hypotéza, že mitochondriální hyperfúze je jedním z hlavních mechanismů, které činí buňky rezistentní vůči tradiční chemoterapeutické léčbě. Inhibice mitochondriální fúze by tedy senzibilizovala nádorové buňky k chemoterapii, což by z ní učinilo výrazně účinnější léčbu. K inhibici mitochondriální hyperfúze je třeba použít peptid anti-MFN2, který se naváže na mitochondriální membránu proteinů MFN2 a zabrání jim tak v budování mitochondriální sítě.[37] Cílem anti-MFN2 peptidu je znefunkčnit MFN2, aby se nemohl podílet na mitochondriální fúzi a na fungování mitochondriální sítě. Tímto způsobem nedojde k hyperfúzi a chemoterapeutika by byla mnohem úspěšnější.[37] V této oblasti je však nutné další zkoumání, protože je zde stále mnoho neznámých.

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku MFN2 na anglické Wikipedii.

  1. ↑ Šablona:PDB; Li YJ, Cao YL, Feng JX, Qi Y, Meng S, Yang JF, Zhong YT, Kang S, Chen X, Lan L, Luo L, Yu B, Chen S, Chan DC, Hu J, Gao S. Structural insights of human mitofusin-2 into mitochondrial fusion and CMT2A onset. Nature Communications. October 2019, s. 4914. DOI 10.1038/s41467-019-12912-0. PMID 31664033. Bibcode 2019NatCo..10.4914L. 
  2. ↑ Karbowski M, Lee YJ, Gaume B, Jeong SY, Frank S, Nechushtan A, Santel A, Fuller M, Smith CL, Youle RJ. Spatial and temporal association of Bax with mitochondrial fission sites, Drp1, and Mfn2 during apoptosis. The Journal of Cell Biology. December 2002, s. 931–8. DOI 10.1083/jcb.200209124. PMID 12499352. 
  3. ↑ Santel A, Fuller MT. Control of mitochondrial morphology by a human mitofusin. Journal of Cell Science. March 2001, s. 867–74. DOI 10.1242/jcs.114.5.867. PMID 11181170. 
  4. ↑ a b Chan DC. Mitochondria: dynamic organelles in disease, aging, and development. Cell. June 2006, s. 1241–52. DOI 10.1016/j.cell.2006.06.010. PMID 16814712. S2CID 8551160. 
  5. ↑ a b Liesa M, Shirihai OS. Mitochondrial dynamics in the regulation of nutrient utilization and energy expenditure. Cell Metabolism. April 2013, s. 491–506. DOI 10.1016/j.cmet.2013.03.002. PMID 23562075. 
  6. ↑ Rojo M, Legros F, Chateau D, Lombès A. Membrane topology and mitochondrial targeting of mitofusins, ubiquitous mammalian homologs of the transmembrane GTPase Fzo. Journal of Cell Science. April 2002, s. 1663–74. DOI 10.1242/jcs.115.8.1663. PMID 11950885. 
  7. ↑ Santel A, Frank S, Gaume B, Herrler M, Youle RJ, Fuller MT. Mitofusin-1 protein is a generally expressed mediator of mitochondrial fusion in mammalian cells. Journal of Cell Science. July 2003, s. 2763–74. DOI 10.1242/jcs.00479. PMID 12759376. S2CID 6661619. 
  8. ↑ Koshiba T, Detmer SA, Kaiser JT, Chen H, McCaffery JM, Chan DC. Structural basis of mitochondrial tethering by mitofusin complexes. Science. August 2004, s. 858–62. DOI 10.1126/science.1099793. PMID 15297672. S2CID 24595783. Bibcode 2004Sci...305..858K. 
  9. ↑ a b Chen H, Detmer SA, Ewald AJ, Griffin EE, Fraser SE, Chan DC. Mitofusins Mfn1 and Mfn2 coordinately regulate mitochondrial fusion and are essential for embryonic development. The Journal of Cell Biology. January 2003, s. 189–200. DOI 10.1083/jcb.200211046. PMID 12527753. 
  10. ↑ Chen H, McCaffery JM, Chan DC. Mitochondrial fusion protects against neurodegeneration in the cerebellum. Cell. August 2007, s. 548–62. DOI 10.1016/j.cell.2007.06.026. PMID 17693261. S2CID 1138255. 
  11. ↑ a b c Filadi R, Pendin D, Pizzo P. Mitofusin 2: from functions to disease. Cell Death & Disease. February 2018, s. 330. DOI 10.1038/s41419-017-0023-6. PMID 29491355. 
  12. ↑ Entrez Gene: MFN2 mitofusin 2 [online]. Dostupné online. 
  13. ↑ Chan DC. Dissecting mitochondrial fusion. Developmental Cell. November 2006, s. 592–4. DOI 10.1016/j.devcel.2006.10.009. PMID 17084350. 
  14. ↑ a b Sheng ZH, Cai Q. Mitochondrial transport in neurons: impact on synaptic homeostasis and neurodegeneration. Nature Reviews. Neuroscience. January 2012, s. 77–93. DOI 10.1038/nrn3156. PMID 22218207. 
  15. ↑ a b c d Cartoni R, Martinou JC. Role of mitofusin 2 mutations in the physiopathology of Charcot-Marie-Tooth disease type 2A. Experimental Neurology. August 2009, s. 268–73. Dostupné online. DOI 10.1016/j.expneurol.2009.05.003. PMID 19427854. S2CID 9341454. 
  16. ↑ Misko A, Jiang S, Wegorzewska I, Milbrandt J, Baloh RH. Mitofusin 2 is necessary for transport of axonal mitochondria and interacts with the Miro/Milton complex. The Journal of Neuroscience. March 2010, s. 4232–40. DOI 10.1523/jneurosci.6248-09.2010. PMID 20335458. 
  17. ↑ a b Züchner S, De Jonghe P, Jordanova A, Claeys KG, Guergueltcheva V, Cherninkova S, Hamilton SR, Van Stavern G, Krajewski KM, Stajich J, Tournev I, Verhoeven K, Langerhorst CT, de Visser M, Baas F, Bird T, Timmerman V, Shy M, Vance JM. Axonal neuropathy with optic atrophy is caused by mutations in mitofusin 2. Annals of Neurology. February 2006, s. 276–81. DOI 10.1002/ana.20797. PMID 16437557. S2CID 30679835. 
  18. ↑ Vallat JM, Ouvrier RA, Pollard JD, Magdelaine C, Zhu D, Nicholson GA, Grew S, Ryan MM, Funalot B. Histopathological findings in hereditary motor and sensory neuropathy of axonal type with onset in early childhood associated with mitofusin 2 mutations. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. November 2008, s. 1097–102. DOI 10.1097/nen.0b013e31818b6cbc. PMID 18957892. S2CID 16302093. 
  19. ↑ Cartoni R, Martinou JC. Role of mitofusin 2 mutations in the physiopathology of Charcot-Marie-Tooth disease type 2A. Experimental Neurology. August 2009, s. 268–73. Dostupné online. DOI 10.1016/j.expneurol.2009.05.003. PMID 19427854. S2CID 9341454. 
  20. ↑ Barisic N, Claeys KG, Sirotković-Skerlev M, Löfgren A, Nelis E, De Jonghe P, Timmerman V. Charcot-Marie-Tooth disease: a clinico-genetic confrontation. Annals of Human Genetics. May 2008, s. 416–41. DOI 10.1111/j.1469-1809.2007.00412.x. PMID 18215208. S2CID 33405406. 
  21. ↑ Celsi F, Pizzo P, Brini M, Leo S, Fotino C, Pinton P, Rizzuto R. Mitochondria, calcium and cell death: a deadly triad in neurodegeneration. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. May 2009, s. 335–44. DOI 10.1016/j.bbabio.2009.02.021. PMID 19268425. 
  22. ↑ Manczak M, Calkins MJ, Reddy PH. Impaired mitochondrial dynamics and abnormal interaction of amyloid beta with mitochondrial protein Drp1 in neurons from patients with Alzheimer's disease: implications for neuronal damage. Human Molecular Genetics. July 2011, s. 2495–509. DOI 10.1093/hmg/ddr139. PMID 21459773. 
  23. ↑ Chen Y, Han S, Huang X, Ni J, He X. The Protective Effect of Icariin on Mitochondrial Transport and Distribution in Primary Hippocampal Neurons from 3× Tg-AD Mice. International Journal of Molecular Sciences. January 2016, s. 163. DOI 10.3390/ijms17020163. PMID 26828481. 
  24. ↑ Hiltunen M, Mannermaa A, Thompson D, Easton D, Pirskanen M, Helisalmi S, Koivisto AM, Lehtovirta M, Ryynänen M, Soininen H. Genome-wide linkage disequilibrium mapping of late-onset Alzheimer's disease in Finland. Neurology. November 2001, s. 1663–8. DOI 10.1212/wnl.57.9.1663. PMID 11706108. S2CID 72375165. 
  25. ↑ Wang X, Su B, Lee HG, Li X, Perry G, Smith MA, Zhu X. Impaired balance of mitochondrial fission and fusion in Alzheimer's disease. The Journal of Neuroscience. July 2009, s. 9090–103. DOI 10.1523/JNEUROSCI.1357-09.2009. PMID 19605646. 
  26. ↑ Lee S, Sterky FH, Mourier A, Terzioglu M, Cullheim S, Olson L, Larsson NG. Mitofusin 2 is necessary for striatal axonal projections of midbrain dopamine neurons. Human Molecular Genetics. November 2012, s. 4827–35. DOI 10.1093/hmg/dds352. PMID 22914740. 
  27. ↑ Zorzano A, Sebastián D, Segalés J, Palacín M. The molecular machinery of mitochondrial fusion and fission: An opportunity for drug discovery?. Current Opinion in Drug Discovery & Development. September 2009, s. 597–606. PMID 19736619. 
  28. ↑ Bach D, Naon D, Pich S, Soriano FX, Vega N, Rieusset J, Laville M, Guillet C, Boirie Y, Wallberg-Henriksson H, Manco M, Calvani M, Castagneto M, Palacín M, Mingrone G, Zierath JR, Vidal H, Zorzano A. Expression of Mfn2, the Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A gene, in human skeletal muscle: effects of type 2 diabetes, obesity, weight loss, and the regulatory role of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6. Diabetes. September 2005, s. 2685–93. DOI 10.2337/diabetes.54.9.2685. PMID 16123358. 
  29. ↑ Kipanyula MJ, Contreras L, Zampese E, Lazzari C, Wong AK, Pizzo P, Fasolato C, Pozzan T. Ca2+ dysregulation in neurons from transgenic mice expressing mutant presenilin 2. Aging Cell. October 2012, s. 885–93. DOI 10.1111/j.1474-9726.2012.00858.x. PMID 22805202. S2CID 36750635. 
  30. ↑ Trudeau KM, Colby AH, Zeng J, Las G, Feng JH, Grinstaff MW, Shirihai OS. Lysosome acidification by photoactivated nanoparticles restores autophagy under lipotoxicity. The Journal of Cell Biology. July 2016, s. 25–34. DOI 10.1083/jcb.201511042. PMID 27377248. 
  31. ↑ a b Bach D, Pich S, Soriano FX, Vega N, Baumgartner B, Oriola J, Daugaard JR, Lloberas J, Camps M, Zierath JR, Rabasa-Lhoret R, Wallberg-Henriksson H, Laville M, Palacín M, Vidal H, Rivera F, Brand M, Zorzano A. Mitofusin-2 determines mitochondrial network architecture and mitochondrial metabolism. A novel regulatory mechanism altered in obesity. The Journal of Biological Chemistry. May 2003, s. 17190–7. DOI 10.1074/jbc.M212754200. PMID 12598526. 
  32. ↑ Sorianello E, Soriano FX, Fernández-Pascual S, Sancho A, Naon D, Vila-Caballer M, González-Navarro H, Portugal J, Andrés V, Palacín M, Zorzano A. The promoter activity of human Mfn2 depends on Sp1 in vascular smooth muscle cells. Cardiovascular Research. April 2012, s. 38–47. DOI 10.1093/cvr/cvs006. PMID 22253285. 
  33. ↑ Chen Y, Liu Y, Dorn GW. Mitochondrial fusion is essential for organelle function and cardiac homeostasis. Circulation Research. December 2011, s. 1327–31. DOI 10.1161/circresaha.111.258723. PMID 22052916. 
  34. ↑ Papanicolaou KN, Khairallah RJ, Ngoh GA, Chikando A, Luptak I, O'Shea KM, Riley DD, Lugus JJ, Colucci WS, Lederer WJ, Stanley WC, Walsh K. Mitofusin-2 maintains mitochondrial structure and contributes to stress-induced permeability transition in cardiac myocytes. Molecular and Cellular Biology. March 2011, s. 1309–28. DOI 10.1128/mcb.00911-10. PMID 21245373. 
  35. ↑ Vyas S, Zaganjor E, Haigis MC. Mitochondria and Cancer. Cell. July 2016, s. 555–566. DOI 10.1016/j.cell.2016.07.002. PMID 27471965. 
  36. ↑ Brown JM. Tumor hypoxia in cancer therapy. Methods in Enzymology. Elsevier, 2007, s. 297–321. ISBN 978-0-12-373970-4. DOI 10.1016/s0076-6879(07)35015-5. PMID 17998060. 
  37. ↑ a b Milane L, Trivedi M, Singh A, Talekar M, Amiji M. Mitochondrial biology, targets, and drug delivery. Journal of Controlled Release. June 2015, s. 40–58. DOI 10.1016/j.jconrel.2015.03.036. PMID 25841699. 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Mitofusin-2&oldid=23136121“