DRP1

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Fluorescenční mikroskopický snímek mitochondrií buňky MEF s vyřazeným genem DRP1. Přestože byla buňka po dobu 30 minut ošetřena karbonylkyanidem m-chlorfenylhydrazonem (CCCP), který by za normálních okolností vyvolal fragmentaci mitochondrií prostřednictvím nadměrného mitochondriálního dělení, nedostatek DRP1 tomuto účinku zabránil a mitochondrie zůstaly tubulární. Obrázek je překrytím dvou snímků: vnější mitochondriální membrány (obarvené pomocí TOMM20 a zobrazené červeně) a mitochondriální matrix (obarvené pomocí HSP60 a zobrazené zeleně). Měřítko odpovídá 10 µm.

DRP1 (Dynamin-Related Protein-1; příp. DNM1L) je GTPáza, která reguluje mitochondriální dělení. DRP1 je u člověka kódován genem DNM1L a patří do rodiny proteinů dynaminové nadrodiny (DSP).[1][2][3]

Struktura[editovat | editovat zdroj]

DRP1, který je členem dynaminové nadrodiny proteinů, se skládá z GTPázy a GTPázové efektorové domény, které jsou od sebe odděleny helikálním úsekem aminokyselin.[4] Existují 3 myší a 6 lidských izoforem DRP1, včetně varianty specifické pro mozek.[5] DRP1 existuje ve formě homooligomerů[6] a jeho funkce závisí na jeho schopnosti oligomerizace.[7]

Funkce[editovat | editovat zdroj]

Mitochondrie běžně procházejí procesem dělení a fúzování, které udržují dynamickou retikulární síť. DRP1 je základní složkou mitochondriálního dělení.[8] Neurony bez DRP1 mají velké, silně propojené mitochondrie v důsledku nefunkčního dělícího mechanismu.[9] Dělení pomáhá usnadnit mitofagii, což je proces rozkladu a recyklace poškozených mitochondrií. Dysfunkce v činnosti DRP1 může mít za následek mutovanou DNA nebo špatně fungující proteiny šířící se po celém mitochondriálním systému. Kromě toho má dělení za následek fragmentaci mitochondrií, které jsou schopnější produkovat reaktivní formy kyslíku (ROS), což může narušit normální biochemické procesy uvnitř buněk.[10] ROS mohou vznikat z neúplného přenosu elektronů prostřednictvím elektronového transportního řetězce. Dělení navíc ovlivňuje tok vápníku v buňce, což spojuje DRP1 s apoptózou a rakovinou.[11]

Několik studií ukázalo, že DRP1 je nezbytný pro správný embryonální vývoj. Myši s knockoutem DRP1 vykazují abnormální vývoj mozku a umírají kolem 12. embryonálního dne. U myší s neurálně specifickým knockoutem DRP1 se zmenšuje velikost mozku a zvyšuje se úroveň apoptózy. Tvorba synapsí a růst neuritů jsou rovněž narušeny. V jiné studii s myšmi s neurálně specifickým knockoutem DRP1 bylo zjištěno, že vyřazení DRP1 vede k výskytu velkých mitochondrií v Purkyňových buňkách a zabraňuje tvorbě neurální trubice.[5]

U lidí ztráta funkce DRP1 ovlivňuje vývoj mozku a je také spojena s časnou úmrtností.[4]

Interakce[editovat | editovat zdroj]

Většina poznatků o mitochondriálním dělení pochází ze studií s kvasinkami. Kvasinkovým homologem DRP1 je dynamin-1 (Dnm1), který interaguje s Fis1 prostřednictvím Mdv1. Tato interakce způsobuje, že Dnm1 oligomerizuje a vytváří kruhy kolem dělících se mitochondrií v tzv. bodě zúžení.[4][12] Bylo také prokázáno, že Drp1 interaguje s GSK3B.[2] U savců mezi receptory Drp1 patří Mff, Mid49 a Mid51.[13][14]

Posttranslační modifikace DRP1 (např. fosforylace) mohou změnit jeho aktivitu a ovlivnit rychlost štěpení.[15]

DRP1 má dvě hlavní fosforylační místa. Místo fosforylace CDK je serin S579 a místo fosforylace proteinkinázou A (PKA) je serin S600 v izoformě 3 DRP1. Předpokládá se, že fosforylace CDK je aktivační, zatímco fosforylace PKA je inhibiční. Mezi další posttranslační modifikace patří S-nitrosylace, sumoylace a ubikvitinace. U Alzheimerovy choroby byly pozorovány vyšší S-nitrosylační modifikace DRP1, které zvyšují aktivitu DRP1. Dále bylo prokázáno, že DRP1 interaguje s monomery Aβ, o nichž se předpokládá, že hrají důležitou roli při Alzheimerově chorobě a zhoršují její průběh a příznaky.[16] DRP1 je spojen s řadou drah a procesů, včetně buněčného dělení, apoptózy a nekrózy. Bylo prokázáno, že DRP1 stabilizuje p53 během oxidačního stresu, podporuje jeho translokaci do mitochondrií a podporuje nekrózu související s mitochondriemi.[17]

Klinický význam a potenciální léčba[editovat | editovat zdroj]

Inhibice DRP1 byla zvažována jako možný terapeutický prostředek u řady onemocnění. Nejstudovanějším inhibitorem je malá molekula s názvem inhibitor mitochondriálního dělení 1 (mdivi-1), která ovšem může mít účinky mimo DRP1, jako je inhibice komplexu 1 mitochondriálního dýchacího řetězce.[18] Předpokládanou funkcí inhibitorů je zabránit GTPázové aktivitě DRP1, a tím zabránit jeho aktivaci a lokalizaci v mitochondriích.[10] Bylo prokázáno, že mdivi-1 zmírňuje účinky ischemicko-reperfuzního poškození po srdeční zástavě. Léčba zabránila fragmentaci mitochondrií i zvýšení životaschopnosti buněk.[19] Podobně mdivi-1 prokázal neuroprotektivní účinky tím, že výrazně snížil odumírání neuronů v důsledku záchvatu. Studie dále ukázala, že mdivi-1 je schopen zabránit aktivaci kaspázy 3 tím, že zvrátí uvolňování cytochromu c při apoptóze.[20]

Kromě přímé inhibice DRP1 byly studovány i některé inhibitory proteinů podílejících se na posttranslačních modifikacích DRP1. FK506 je inhibitor kalcineurinu, který působí defosforylaci serinu S637 DRP1, čímž podporuje translokaci do mitochondrií a fragmentaci. Bylo prokázáno, že FK506 rovněž zachovává morfologii mitochondrií po reperfuzním poškození.[19]

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku DNM1L na anglické Wikipedii.

  1. ↑ Shin HW, Shinotsuka C, Torii S, Murakami K, Nakayama K. Identification and subcellular localization of a novel mammalian dynamin-related protein homologous to yeast Vps1p and Dnm1p. Journal of Biochemistry. September 1997, s. 525–30. DOI 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a021784. PMID 9348079. 
  2. ↑ a b Hong YR, Chen CH, Cheng DS, Howng SL, Chow CC. Human dynamin-like protein interacts with the glycogen synthase kinase 3beta. Biochemical and Biophysical Research Communications. August 1998, s. 697–703. DOI 10.1006/bbrc.1998.9253. PMID 9731200. 
  3. ↑ Entrez Gene: DNM1L dynamin 1-like [online]. Dostupné online. 
  4. ↑ a b c Westermann B. Mitochondrial fusion and fission in cell life and death. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. December 2010, s. 872–84. DOI 10.1038/nrm3013. PMID 21102612. S2CID 3342603. 
  5. ↑ a b Reddy PH, Reddy TP, Manczak M, Calkins MJ, Shirendeb U, Mao P. Dynamin-related protein 1 and mitochondrial fragmentation in neurodegenerative diseases. Brain Research Reviews. June 2011, s. 103–18. DOI 10.1016/j.brainresrev.2010.11.004. PMID 21145355. 
  6. ↑ Kwapiszewska K, Kalwarczyk T, Michalska B, Szczepański K, Szymański J, Patalas-Krawczyk P, Andryszewski T, Iwan M, Duszyński J, Hołyst R. Determination of oligomerization state of Drp1 protein in living cells at nanomolar concentrations. Scientific Reports. April 2019, s. 5906. DOI 10.1038/s41598-019-42418-0. PMID 30976093. 
  7. ↑ Michalska BM, Kwapiszewska K, Szczepanowska J, Kalwarczyk T, Patalas-Krawczyk P, Szczepański K, Hołyst R, Duszyński J, Szymański J. Insight into the fission mechanism by quantitative characterization of Drp1 protein distribution in the living cell. Scientific Reports. May 2018, s. 8122. DOI 10.1038/s41598-018-26578-z. PMID 29802333. (En) 
  8. ↑ Smirnova E, Shurland DL, Ryazantsev SN, van der Bliek AM. A human dynamin-related protein controls the distribution of mitochondria. The Journal of Cell Biology. October 1998, s. 351–8. DOI 10.1083/jcb.143.2.351. PMID 9786947. 
  9. ↑ Wiemerslage L, Lee D. Quantification of mitochondrial morphology in neurites of dopaminergic neurons using multiple parameters. Journal of Neuroscience Methods. March 2016, s. 56–65. DOI 10.1016/j.jneumeth.2016.01.008. PMID 26777473. 
  10. ↑ a b Archer SL. Mitochondrial dynamics--mitochondrial fission and fusion in human diseases. The New England Journal of Medicine. December 2013, s. 2236–51. DOI 10.1056/NEJMra1215233. PMID 24304053. S2CID 2346449. 
  11. ↑ Zhang C, Yuan XR, Li HY, Zhao ZJ, Liao YW, Wang XY, Su J, Sang SS, Liu Q. Downregualtion of dynamin-related protein 1 attenuates glutamate-induced excitotoxicity via regulating mitochondrial function in a calcium dependent manner in HT22 cells. Biochemical and Biophysical Research Communications. January 2014, s. 138–43. DOI 10.1016/j.bbrc.2013.11.072. PMID 24284040. 
  12. ↑ Lackner LL, Horner JS, Nunnari J. Mechanistic analysis of a dynamin effector. Science. August 2009, s. 874–7. DOI 10.1126/science.1176921. PMID 19679814. 
  13. ↑ Otera H, Wang C, Cleland MM, Setoguchi K, Yokota S, Youle RJ, Mihara K. Mff is an essential factor for mitochondrial recruitment of Drp1 during mitochondrial fission in mammalian cells. The Journal of Cell Biology. December 2010, s. 1141–58. DOI 10.1083/jcb.201007152. PMID 21149567. 
  14. ↑ Palmer CS, Osellame LD, Laine D, Koutsopoulos OS, Frazier AE, Ryan MT. MiD49 and MiD51, new components of the mitochondrial fission machinery. EMBO Reports. June 2011, s. 565–73. DOI 10.1038/embor.2011.54. PMID 21508961. 
  15. ↑ Knott AB, Perkins G, Schwarzenbacher R, Bossy-Wetzel E. Mitochondrial fragmentation in neurodegeneration. Nature Reviews. Neuroscience. July 2008, s. 505–18. DOI 10.1038/nrn2417. PMID 18568013. 
  16. ↑ Yan MH, Wang X, Zhu X. Mitochondrial defects and oxidative stress in Alzheimer disease and Parkinson disease. Free Radical Biology & Medicine. September 2013, s. 90–101. DOI 10.1016/j.freeradbiomed.2012.11.014. PMID 23200807. 
  17. ↑ Guo X, Sesaki H, Qi X. Drp1 stabilizes p53 on the mitochondria to trigger necrosis under oxidative stress conditions in vitro and in vivo. The Biochemical Journal. July 2014, s. 137–46. DOI 10.1042/BJ20131438. PMID 24758576. 
  18. ↑ Bordt EA, Clerc P, Roelofs BA, Saladino AJ, Tretter L, Adam-Vizi V, Cherok E, Khalil A, Yadava N, Ge SX, Francis TC, Kennedy NW, Picton LK, Kumar T, Uppuluri S, Miller AM, Itoh K, Karbowski M, Sesaki H, Hill RB, Polster BM. The Putative Drp1 Inhibitor mdivi-1 Is a Reversible Mitochondrial Complex I Inhibitor that Modulates Reactive Oxygen Species. Developmental Cell. March 2017, s. 583–594.e6. DOI 10.1016/j.devcel.2017.02.020. PMID 28350990. 
  19. ↑ a b Sharp WW, Fang YH, Han M, Zhang HJ, Hong Z, Banathy A, Morrow E, Ryan JJ, Archer SL. Dynamin-related protein 1 (Drp1)-mediated diastolic dysfunction in myocardial ischemia-reperfusion injury: therapeutic benefits of Drp1 inhibition to reduce mitochondrial fission. FASEB Journal. January 2014, s. 316–26. DOI 10.1096/fj.12-226225. PMID 24076965. 
  20. ↑ Xie N, Wang C, Lian Y, Zhang H, Wu C, Zhang Q. A selective inhibitor of Drp1, mdivi-1, protects against cell death of hippocampal neurons in pilocarpine-induced seizures in rats. Neuroscience Letters. June 2013, s. 64–8. DOI 10.1016/j.neulet.2013.04.026. PMID 23628672. S2CID 46558819. 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=DRP1&oldid=23135218“