Amyloid beta

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na: Navigace, Hledání

Amyloid beta (Aß) je hlavní složkou senilních plaků a neurofibrilárních klubek, které byly nalezeny v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou (AD). Jedná se o vláknitý bílkovinný agregát nejčastěji složený z 36-43 aminokyselin, patřící do skupiny missfoldních proteinů. Dříve byla nejvíce věnována pozornost neurofibrilárním formám Aβ, dnes díky studiím a experimentům jsou to rozpustné oligomerní struktury Aβ, které můžou hrát důležitou fyziologickou roli při vzniku AD. Jejich toxicita je především spojena s agregačním procesem vedoucím k oligomerům a fibrilám, které jsou toxické pro nervové buňky a rezistentní k enzymatickému odbourávání. Je tvořen enzymatickým štěpením APP (amyloidní prekurzorový protein) ve dvou isoformách 1-40 a 1-42.

APP[editovat | editovat zdroj]

APP je glykoprotein zanořený do membrány nervových buněk. APP se skládá z: velké N-terminální extracelulární domény, krátké hydrofobní transmembránové domény a krátké intracelulární C-terminální domény. Ovlivněním zpracování APP vedou ke změně produkce Aβ a tvorbě fibril. Nicméně, APP má kromě produkce Aβ, také řadu důležitých vývojových a postnatálních neurologických funkcí. Tyto funkce mohou být vyvolány díky N-terminální extracelulární doméně nebo C-terminální cytoplazmatické doméně. Obě domény mají důležitou roli v neurogenezi a neuronální regeneraci.

Štěpení APP[editovat | editovat zdroj]

APP může být zpracován různým způsobem. Jedna cesta vede ke tvorbě amyloidu (amyloidogenní cesta), zatímco druhá nikoli (neamyloidogenní cesta). Obvykle asi 90 % APP jde neamyloidogenní cestou a zbylých 10 % amyloidogenní. Poměry se mohou změnit v důsledku mutací, faktory životního prostředí a jsou také závislé na stáří jedince. Štěpení produktů může hrát důležitou roli v nervovém vývoji jedince.

Neamyloidogenní cesta[editovat | editovat zdroj]

APP je nejdříve štěpen α-sekretasou, čímž vznikají rozpustné N-terminální fragmenty (sAPP-α ) a C terminální fragmenty (CTFα). sAPP-α zlepšuje synaptogenesi a jsou považovány za neuroprotektivní. CTFα (83 aminokyselin) je zachován v membráně, kde reaguje s presenilinem obsahující γ-sekretasu, čímž způsobuje rozpustnost N-terminálních fragmentů (p3) a spojuje ho s C-terminálním fragmentem (ACICD, nebo APP intracelurální domény). ACICD mohou být zapojeny do jaderné signalizace, transkripční regulace, stejně jako axonální transport, díky jeho schopnostem sdružovat se s řadou různých proteinů.

Amyloidogenní cesta[editovat | editovat zdroj]

APP je štěpen nejprve enzymem β-sekretasou(BECE-1) (transmembránová asparagová proteása), čímž vzniká N-terminální fragment o menší délce (sAPP-β) a membránově vázaných C-terminálních konci (CTFβ)(99 aminokyselin). Štěpení se provádí blíže k N-terminálnímu konci APP, který s α-sekretasou tvoří CTFβ delší než CTFα. CTFβ reaguje s γ-sekretasou, která odštěpuje peptidy o délce 37-43 aminokyselin - Aβ. Ačkoli Aβ je vyžadován pro neuronovou funkci, může se hromadit v extracelulárním prostoru mozku ve formě amyloidních plaků. Aβ plakety mohou narušit mozkové buňky a buněčnou komunikaci, stejně jako aktivovat imunitní buňky, které vyvolají zánět, který může být pro buňky fatální. Kromě toho je Aβ zodpovědný za oxidativní poškození buněk.[1]

Tvorba fibril[editovat | editovat zdroj]

Aβ jsou považovány za finální fibrilární formu v β struktuře, vznikající polymerizačním procesem v jádře. Patří do skupiny missfoldních proteinů. Ke vzniku amyloidu dochází agregací původně solubní formy proteinu s primárně nebo sekundárně výrazně zastoupenou beta strukturou do formy fibrilární. Vzniklé fibrily se skládají z úseků β, kde jednotlivé řetězce jsou navzájem uspořádány antiparalelně a leží kolmo na dlouhou osu vlákna. Utváření Aβ je charakteristické třemi fázemi. 1. Pomalá nukleační fáze: Díky konformačnímu přechodu rozpustného precursoru dochází ke generování jader („semínek“) náchylných k agregaci. Tyto globulární fragmenty se v průběhu času formují do protofilament. 2. Fáze růstu: V této fázi se jádra formují do polymerů. Tento děj nastává v momentě, kdy koncentrace dosáhne kritických hodnot. Koncentrace může být snížena v intervalu před začátkem formování Aβ22. Dimer je základní formací vedoucí ke vzniku protofilament. Přirozeně se vyskytující rozpustná forma musí projít konformační změnou zahrnující záhyb Gly25 a tvorbu intramolekulárního β-sheet před agregací. Sekvence 4Gly zbytků (G25, G29, G33, G37) je destabilizující pro helix, ale stabilizuje zabalení do β-sheet. Vlásenka monomeru Aβ je stabilizována solnými můstky mezi D23 a K2818. Agregáty Aβ od velikosti dimerů po mnohem vyšší polymery s vyšší molekulovou hmotností jsou předchůdci prstencových protofilament, ze kterých dále vznikají fibrily. 3.Ustálená fáze: Monomery a fibrily jsou v dynamické rovnováze[2] .


Amyloid beta a cholesterol[editovat | editovat zdroj]

Transport cholesterolu z periferní cirkulace do mozku je obvykle bráněn hematoencefalickou bariérou, která obvykle odděluje periferní a centrální regulaci cholesterolu. Nicméně když je integrita této bariéry ohrožena cévním poraněním, regulovaný vstup cholesterolu do mozku může být snížen. Důsledky cévního poranění na bariéru nejsou zcela známy, ale následkem může být zvýšená akumulace membránového cholesterolu, což vyvolá nepříznivou interakci mezi cholesterolem a sekretasou, která metabolizuje Aβ.

Cholesterol ovlivňuje aktivitu enzymů zapojených do metabolismu proteinů APP. Studie na zvířatech prokázala, že cholesterol zrychluje ukládání Aβ v mozku, statiny (léky sloužící k léčbě hypercholesterolemie) mohou tento proces ovlivnit. Další [in vivo] studie prokázaly, že vysoká hladina cholesterolu může snížit produkci rozpustných APP. Vysoký obsah cholesterolu v membráně neuronů, podpoří soustředění γ a β sekretas, čímž usnadní negativní štěpení APP. Aβ peptidy mohou být nepřímo ovlivněny endogenními lipidy díky jejich interakci s redoxními kovy, generováním reaktivních forem kyslíku. Existují epidemiologická data, která poukazují na vztah mezi cholesterolem a AD. Průřezové analýzy popsaly aterosklerózu, pro kterou je hypercholesterolémie důležitým rizikovým faktorem. Studie dále ukázaly na vztah mezi zvýšená hladina cholesterolu ve středním věku a kognitivní poruchou v pozdním věku nebo AD.

Pravděpodobnost vzniku AD byla o 60-73 % nižší ve skupině pacientů, kteří užívali statiny. Další studie ukázala, že vznik demence byl až o 70 % nižší u pacientů, kteří užívali statiny, než u pacientů u kterých byla hyperholesterolemie léčena jinými medikamenty. Zdá se tedy, že nízká hladina cholesterolu inhibuje amyloidogenní cestu (štěpení β- a γ-sekretasou), zatímco stimuluje neamyloidogenní cestu (štěpení α-sekretasou).[3]

Reference[editovat | editovat zdroj]

  1. McDowall J
  2. MUŇOZ. [s.l.] : [s.n.], 2008. S. 214-224.  
  3. Kristofikova Z., Kriz Z., Sirova J. , Ripova D., 2013, s. 1–10