OPA1
OPA1 ("dynaminu podobný 120 kDa mitochondriální protein") je protein, který je u člověka kódován genem OPA1.[1][2] Tento protein reguluje mitochondriální fúzi a strukturu krist na vnitřní mitochondriální membráně (IMM) a přispívá k syntéze ATP a apoptóze[3][4][5] a k malým, kulatým mitochondriím.[6] Mutace v tomto genu se podílejí na dominantní atrofii zrakového nervu (DOA), která vede ke ztrátě zraku, sluchu, svalové kontrakci a souvisejícím dysfunkcím.[2][3][7]
Struktura[editovat | editovat zdroj]
U tohoto genu bylo zaznamenáno osm transkripčních variant kódujících různé izoformy, které vznikly alternativním sestřihnutím exonu 4 a dvou nových exonů pojmenovaných 4b a 5b.[2] Patří mezi dva typy izoforem: dlouhé izoformy (L-OPA1), které se vážou na IMM, a krátké izoformy (S-OPA1), které se lokalizují v intermembránovém prostoru (IMS) v blízkosti vnější mitochondriální membrány (OMM).[8] S-OPA1 vzniká proteolýzou L-OPA1 v místech štěpení S1 a S2, čímž se odstraní transmembránová doména.[5]
Funkce[editovat | editovat zdroj]
OPA1 je mitochondriální protein kódovaný v buněčném jádře s podobností s dynaminovými GTPázami. Je součástí mitochondriální sítě.[2] Protein OPA1 se lokalizuje na vnitřní mitochondriální membráně, kde reguluje mitochondriální fúzi a strukturu krist.[3] OPA1 zprostředkovává mitochondriální fúzi ve spolupráci s mitofusiny 1 a 2 (MFN1, MFN2) a podílí se na remodelaci krist oligomerizací dvou L-OPA1 a jednoho S-OPA1, které pak interagují s dalšími proteinovými komplexy a mění tak strukturu krist.[4][9] Jeho funkce regulace krist přispívá také k jeho úloze při oxidační fosforylaci a apoptóze, protože je nutný k udržení mitochondriální aktivity při nízké dostupnosti energetických substrátů.[3][4][5] Stabilizace mitochondriálních krist pomocí OPA1 navíc chrání před mitochondriální dysfunkcí, uvolňováním cytochromu c a produkcí reaktivních forem kyslíku, čímž zabraňuje buněčné smrti.[10] Mitochondriální přenašeče SLC25A mohou detekovat tyto nízké hladiny a stimulovat oligomerizaci OPA1, což vede k "utěsnění" krist, zvýšenému sestavování ATP syntázy a zvýšené produkci ATP.[4] Stres způsobený apoptotickou reakcí může narušit oligomerizaci OPA1 a zabránit mitochondriální fúzi.[5]
Klinický význam[editovat | editovat zdroj]
Mutace v tomto genu jsou spojeny s atrofií zrakového nervu typu 1, což je dominantně dědičná neuropatie zrakového nervu, která vede k postupné ztrátě zrakové ostrosti a v mnoha případech až ke slepotě.[2] Zejména dominantní atrofie zrakového nervu (DOA) byla přisouzena mutacím v GTPázové doméně OPA1, které vedou k senzorineurální ztrátě sluchu, ataxii, senzomotorické neuropatii, progresivní zevní oftalmoplegii a mitochondriální myopatii.[3][7] Vzhledem k tomu, že mutace mohou vést k degeneraci sluchových nervových vláken, představují kochleární implantáty terapeutický prostředek ke zlepšení sluchových prahů a vnímání řeči u pacientů se ztrátou sluchu způsobenou OPA1.[3]
Mitochondriální fúze zahrnující OPA1 a MFN2 může být spojena s Parkinsonovou chorobou.[7]
Související[editovat | editovat zdroj]
Reference[editovat | editovat zdroj]
V tomto článku byl použit překlad textu z článku Dynamin-like 120 kDa protein na anglické Wikipedii.
- ↑ Votruba M, Moore AT, Bhattacharya SS. Demonstration of a founder effect and fine mapping of dominant optic atrophy locus on 3q28-qter by linkage disequilibrium method: a study of 38 British Isles pedigrees. Human Genetics. Jan 1998, s. 79–86. DOI 10.1007/s004390050657. PMID 9490303. S2CID 26060748.
- ↑ a b c d e Entrez Gene: OPA1 optic atrophy 1 (autosomal dominant) [online]. Dostupné online.
- ↑ a b c d e f Santarelli R, Rossi R, Scimemi P, Cama E, Valentino ML, La Morgia C, Caporali L, Liguori R, Magnavita V, Monteleone A, Biscaro A, Arslan E, Carelli V. OPA1-related auditory neuropathy: site of lesion and outcome of cochlear implantation. Brain. Mar 2015, s. 563–76. DOI 10.1093/brain/awu378. PMID 25564500.
- ↑ a b c d Patten DA, Wong J, Khacho M, Soubannier V, Mailloux RJ, Pilon-Larose K, MacLaurin JG, Park DS, McBride HM, Trinkle-Mulcahy L, Harper ME, Germain M, Slack RS. OPA1-dependent cristae modulation is essential for cellular adaptation to metabolic demand. The EMBO Journal. Nov 2014, s. 2676–91. DOI 10.15252/embj.201488349. PMID 25298396.
- ↑ a b c d Patten DA, Wong J, Khacho M, Soubannier V, Mailloux RJ, Pilon-Larose K, MacLaurin JG, Park DS, McBride HM, Trinkle-Mulcahy L, Harper ME, Germain M, Slack RS. OPA1-dependent cristae modulation is essential for cellular adaptation to metabolic demand. The EMBO Journal. Nov 2014, s. 2676–91. DOI 10.15252/embj.201488349. PMID 25298396.
- ↑ Wiemerslage L, Lee D. Quantification of mitochondrial morphology in neurites of dopaminergic neurons using multiple parameters.. J Neurosci Methods. 2016, s. 56–65. DOI 10.1016/j.jneumeth.2016.01.008. PMID 26777473.
- ↑ a b c Carelli V, Musumeci O, Caporali L, Zanna C, La Morgia C, Del Dotto V, Porcelli AM, Rugolo M, Valentino ML, Iommarini L, Maresca A, Barboni P, Carbonelli M, Trombetta C, Valente EM, Patergnani S, Giorgi C, Pinton P, Rizzo G, Tonon C, Lodi R, Avoni P, Liguori R, Baruzzi A, Toscano A, Zeviani M. Syndromic parkinsonism and dementia associated with OPA1 missense mutations. Annals of Neurology. Mar 2015, s. 21–38. DOI 10.1002/ana.24410. PMID 25820230.
- ↑ Fülöp L, Rajki A, Katona D, Szanda G, Spät A. Extramitochondrial OPA1 and adrenocortical function. Molecular and Cellular Endocrinology. Dec 2013, s. 70–9. Dostupné online. DOI 10.1016/j.mce.2013.07.021. PMID 23906536. S2CID 5657510.
- ↑ Fülöp L, Szanda G, Enyedi B, Várnai P, Spät A. The effect of OPA1 on mitochondrial Ca²⁺ signaling. PLOS ONE. 2011, s. e25199. DOI 10.1371/journal.pone.0025199. PMID 21980395.
- ↑ Varanita T, Soriano ME, Romanello V, Zaglia T, Quintana-Cabrera R, Semenzato M, Menabò R, Costa V, Civiletto G, Pesce P, Viscomi C, Zeviani M, Di Lisa F, Mongillo M, Sandri M, Scorrano L. The OPA1-dependent mitochondrial cristae remodeling pathway controls atrophic, apoptotic, and ischemic tissue damage. Cell Metabolism. Jun 2015, s. 834–44. DOI 10.1016/j.cmet.2015.05.007. PMID 26039448.