Nádorová kmenová buňka: Porovnání verzí

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Interaktivně procházet historii
← Přejít na předchozí porovnáníPřejít na další porovnání →
Smazaný obsah Přidaný obsah
VizuálníWikitext
Bez shrnutí editace
Bez shrnutí editace
Řádek 13: Řádek 13:
| issn = 1078-8956
| issn = 1078-8956
}}</ref><ref name=stemcell />
}}</ref><ref name=stemcell />
<br />

== Charakteristika ==
== Charakteristika ==
<br />
Nádorové kmenové buňky představují asi 0,1–1&nbsp;% buněk v nádoru. Od ostatních nádorových buněk se liší především přítomností speciálních [[Diferenciační skupina|povrchových markerů]] na svých plazmatických membránách. Například nádorové kmenové buňky akutní [[myeloidní leukemie]] mají marker [[CD34]] a nemají [[CD38]]; kmenové buňky nádorů [[mozek|mozku]], [[játra|jater]] či [[plíce|plic]] mají často marker [[CD133]]. <ref name=stemcell /> Od typických tělních kmenových buněk se liší nekontrolovaným růstem a množením (např. nejsou schopné [[kontaktní inhibice]] růstu).<ref name=stemcell /> Navíc mají velice nestabilní genom bohatý na [[chromozomová přestavba|chromozomové přestavby]] a [[aneuploidie|chromozomové ztráty]] a také mají stabilní délku [[telomera|telomer]]. Pokud jsou [[transplantace|transplantovány]] do tkání myší, dokáží na místě vytvořit nový nádor.<ref name=cancerstem>{{citace monografie| kapitola = Stem Cells and Cancer Stem Cells| autor=Lucinei Roberto Oliveira, Andrielle de Castilho Fernandes, Alfredo Ribeiro-Silva| titul=Cancer Stem Cells| isbn=978-953-307-580-8| rok=2011 |vydavatel=InTech| editoři=Stanley Shostak}}</ref>
Nádorové kmenové buňky představují asi 0,1–1&nbsp;% buněk v nádoru. Od ostatních nádorových buněk se liší především přítomností speciálních [[Diferenciační skupina|povrchových markerů]] na svých plazmatických membránách. Například nádorové kmenové buňky akutní [[myeloidní leukemie]] mají marker [[CD34]] a nemají [[CD38]]; kmenové buňky nádorů [[mozek|mozku]], [[játra|jater]] či [[plíce|plic]] mají často marker [[CD133]]. <ref name=stemcell /> Od typických tělních kmenových buněk se liší nekontrolovaným růstem a množením (např. nejsou schopné [[kontaktní inhibice]] růstu).<ref name=stemcell /> Navíc mají velice nestabilní genom bohatý na [[chromozomová přestavba|chromozomové přestavby]] a [[aneuploidie|chromozomové ztráty]] a také mají stabilní délku [[telomera|telomer]]. Pokud jsou [[transplantace|transplantovány]] do tkání myší, dokáží na místě vytvořit nový nádor.<ref name=cancerstem>{{citace monografie| kapitola = Stem Cells and Cancer Stem Cells| autor=Lucinei Roberto Oliveira, Andrielle de Castilho Fernandes, Alfredo Ribeiro-Silva| titul=Cancer Stem Cells| isbn=978-953-307-580-8| rok=2011 |vydavatel=InTech| editoři=Stanley Shostak}}</ref>
<br />

== Význam ==
== Význam ==
<br />
[[File:Cancer stem cells text resized.svg|thumb|Klasická léčba (dole) versus léčba zacílená na nádorové kmenové buňky (nahoře)]]
[[File:Cancer stem cells text resized.svg|thumb|Klasická léčba (dole) versus léčba zacílená na nádorové kmenové buňky (nahoře)]]
Pokud část nádorových kmenových buněk odolá [[chemoterapie|chemoterapii]], snadno dochází k relapsu (návratu) rakovinného bujení. Přitom právě nádorové kmenové buňky obvykle odolávají velice dobře, protože jsou poměrně neaktivní a slouží po většinu doby jako „pojistka“ pro nádor.<ref name=cancerstem />
Pokud část nádorových kmenových buněk odolá [[chemoterapie|chemoterapii]], snadno dochází k relapsu (návratu) rakovinného bujení. Přitom právě nádorové kmenové buňky obvykle odolávají velice dobře, protože jsou poměrně neaktivní a slouží po většinu doby jako „pojistka“ pro nádor.<ref name=cancerstem />


Součástí nových strategií léčby rakoviny je proto zacílení boje na nádorové kmenové buňky. Příkladem takové léčby je vlastně i [[transplantace kostní dřeně]] při onemocnění [[leukemie|leukemií]], protože [[kostní dřeň]] je právě místem, kde sídlí nádorové kmenové buňky zodpovědné za nekontrolované množení bílých krvinek v průběhu leukemie.V budoucnu by se měla léčba zaměřit na to, aby nádorové kmenové buňky zanikly tím, že by diferencovaly na normální nádorové buňky.<ref name=stemcell />
Součástí nových strategií léčby rakoviny je proto zacílení boje na nádorové kmenové buňky. Příkladem takové léčby je vlastně i [[transplantace kostní dřeně]] při onemocnění [[leukemie|leukemií]], protože [[kostní dřeň]] je právě místem, kde sídlí nádorové kmenové buňky zodpovědné za nekontrolované množení bílých krvinek v průběhu leukemie.V budoucnu by se měla léčba zaměřit na to, aby nádorové kmenové buňky zanikly tím, že by diferencovaly na normální nádorové buňky.<ref name=stemcell />
<br />

== Modely propagace nádoru ==
<br />
Nádorové buňky uvnitř různých typů nádorů se vyznačují funkční heterogenitou, jako je různá proliferační a diferenciační schopnost.<ref name=1/1>{{cite journal|last=Heppner|first=GH|coauthors=Miller, BE|title=Tumor heterogeneity: biological implications and therapeutic consequences.|journal=Cancer metastasis reviews|year=1983|volume=2|issue=1|pages=5–23|pmid=6616442}}</ref>Objevení této funkční heterogenity buněk v nádorech, vedlo k vzniku dvou modelů propagace nádorů.<ref name=2/2>{{cite journal|last=Reya|first=T|coauthors=Morrison, SJ; Clarke, MF; Weissman, IL|title=Stem cells, cancer, and cancer stem cells.|journal=Nature|date=2001 Nov 1|volume=414|issue=6859|pages=105–11|pmid=11689955}}</ref>
První model, označován jako model nádorových kmenových buněk, popisuje skupinu nádorových buněk, které mají funkční vlastnosti charakteristické pro kmenové buňky, schopnost sebeobnovi a diferenciace do různých typů nádorový buněk. <ref name="2/2" /> Tyto buňky byly pojmenovány jako nádorové kmenové buňky. Model nádorové kmenové buňky předpokládá, že nádor má hierarchické uspořádání, na jehož vrcholu se leží CSC.<ref name=3/3>{{cite journal|last=Bonnet|first=D|coauthors=Dick, JE|title=Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell.|journal=Nature medicine|date=1997 Jul|volume=3|issue=7|pages=730–7|pmid=9212098}}</ref> (Obr. 2)[[File:Normal stem cells.png|thumb|'''Obrázek 1:''' Normální buněčná hierarchie s kmenovou buňkou na vrcholu, která dáva vznik, diferenciaci, progenitorovým buňkám, které se dále diferencují do maturovaných buněčných typů tvořící příslušnou tkáň.]][[File:Cancer stem cells model.png|thumb|'''Obrázek 2:''' V model označovaném jako model nádorové kmenové buňky (cancer stem cells), pouze CSC mají schopnost generovat ostatní buňky nádoru, v důsledku jejich schopnost sebeobnovy a diferenciace.]]
Druhý model popisující propagaci nádorů, je označován jako model klonální evoluce. Základem modelu je, že mutované nádorové buňky s výhodou růstu, jsou selektovány a následně pomnoženy. Buňky v této selektované populaci mají stejný potenciál pro zahájení růstu nebo regeneraci nádoru.<ref name=4/4>{{cite journal|last=Barabé|first=F|coauthors=Kennedy, JA; Hope, KJ; Dick, JE|title=Modeling the initiation and progression of human acute leukemia in mice.|journal=Science (New York, N.Y.)|date=2007 Apr 27|volume=316|issue=5824|pages=600–4|pmid=17463288}}</ref> (Obr. 3).[[File:Klonální evoluce.png|thumb|'''Obrázek 3:''' V modelu klonální selekce, mají všechny nediferencované buňky nádoru schopnost iniciovat vznik nového nádoru.]]
Oba modely se vzájemně nevylučuji, a právě naopak se předpokládá, že tyto modely jsou vzájemně spjaty. Vzájemná prolínavost modelů může vést k druhé populaci CSC, které mutace poskytla agresivnější vlastnosti.<ref name=6/6>{{cite journal|last=Clark|first=EA|coauthors=Golub, TR; Lander, ES; Hynes, RO|title=Genomic analysis of metastasis reveals an essential role for RhoC.|journal=Nature|date=2000 Aug 3|volume=406|issue=6795|pages=532–5|pmid=10952316}}</ref> (Obr. 4)[[File:Fig.4.png|thumb|'''Figure 4''': Oba modely hrají důležitou roli v propagaci nádorů. Je pravděpodobné že modely se navzájem navylučují, dokonce mohou uzce souviset a na sebe navazovat.]]
<br />
== Původ CSC ==
<br />
V roce 1997 Bonnet a Dick izolovali subpopulaci leukemických buněk, které exprimovali specifický povrchový marker CD34 a zároveň na svém povrchu postrádali CD38 marker. Tato CD34<sup>+</sup>CD38<sup>-</sup> subpopulace buněk byla schopna iniciovat růst nádorů v NOD/SCID myších. Tato subpopulace byla pojmenována jako tumor iniciační buňky (tumor initiation cells) a později označovány jako CSC (cancer stem cells). Podle teorie CSC, pouze malá frakce injikovaných buněk, nádorové kmenové buňky, má potenciál iniciovat nádor. Frekvence těchto buněk v akutní myeloidní leukemii představuje méně než 1 buňky na 10 000 nádorových buněk.<ref name="3/3" />
Bylo postulováno několik teorií o původu nádorových kmenových buněk, jako mutanti pocházející z vývojových kmenových nebo progenitorových buněk, mutanti dospělých kmenových nebo progenitorových buněk, nebo také mutantní buňky, které získali vlastnosti kmenových buněk.

Jedna z teorií předpokládá, že za vznik a vývoj CSC, jsou zodpovědné mutace během vývoje buněk tvořících niku kmenových buněk. Následně, dochází k vývoji mutovaných kmenových buněk v nice, a jejich diferenciace vede k rozšíření mutace do diferencovaných stadií buněk. V důsledku získané mutace, jsou dceřiné buňky náchylnější k získání nových mutací a k rozvoji nádorového bujení.<ref name=26/26>{{cite journal | author = Wang Y, Yang J, Zheng H, Tomasek GJ, Zhang P, McKeever PE, Lee EY, Zhu Y| title = Expression of mutant p53 proteins implicates a lineage relationship between neural stem cells and malignant astrocytic glioma in a murine model | journal = Cancer Cell | volume = 15 | issue = 6 | pages = 514–26 | year = 2009 | month = June | pmid = 19477430 | doi = 10.1016/j.ccr.2009.04.001| url = | issn = | pmc = 2721466 }}</ref>
Další teorie, popisují vznik a původ CSC, zahrnuje dospělé kmenové buňky podílející se na tvorbě nádorů. Tato teorie je úzce spjata s tkáněmi s rychlou obměnou buněk, jako je kůže nebo gastrointestinální trakt (GIT). U těchto tkání se předpokládá, že tkáňově specifické kmenové buňky jsou zodpovědné za rozvoj nádorového bujení, jako důsledek častého buněčného dělení v souvislosti s dlouhým životem kmenové buňky. Tato kombinace představuje vysoké riziko akumulace mutací, což je hlavní příčinou iniciace nádoru.
Další možností vzniku CSC, je schopnost mutovaných buněk de-diferenciace, která vede k získání vlastností kmenových buněk, jako je schopnost sebeobnovy a diferenciace.

Dalším konceptem příbuzným k těmto teoriím je předpoklad hierarchického uspořádání nádorů. Tento koncept vychází z předpokladu, nádor je tvořen heterogenní populaci buněk, které mají společné mutace, ale specificky se liší ve fenotypu. V tomto modelu je nádor tvořen několika typy CSC, které procházejí následnou selekcí mikroprostředí. Tato sekundární selektovaná linie je adaptována na přítomné mikroprostředí.<ref name="27/27">{{cite journal | author = Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, Eaves CJ, Jamieson CH, Jones DL, Visvader J, Weissman IL, Wahl GM | title = Cancer stem cells--perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells | journal = Cancer Research | volume = 66 | issue = 19 | pages = 9339–44 | year = 2006 | month = October | pmid = 16990346 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-06-3126 | url = | issn = }}</ref>
<br />
Izolace CSC
<br />
Nádorové kmenové buňky byly identifikovány v mnoha nádech. Pro jejich identifikace se používá stejné experimentální přístupy jako pro normální kmenové buňky.<ref name=28/28>{{cite journal|last=Golebiewska|first=A|coauthors=Brons, NH; Bjerkvig, R; Niclou, SP|title=Critical appraisal of the side population assay in stem cell and cancer stem cell research.|journal=Cell stem cell|date=2011 Feb 4|volume=8|issue=2|pages=136–47|pmid=21295271}}</ref> Mezi tyto experimentální metody patří průtoková cytometrie (FACS, fluorescence-cell activating cell sorting) pomocí protilátek směrovaných na markery nacházející se na buněčném povrchu, SP analýza nebo Aldefluor assay.<ref name=29/29>{{cite journal|last=Scharenberg|first=CW|coauthors=Harkey, MA; Torok-Storb, B|title=The ABCG2 transporter is an efficient Hoechst 33342 efflux pump and is preferentially expressed by immature human hematopoietic progenitors.|journal=Blood|date=2002 Jan 15|volume=99|issue=2|pages=507–12|pmid=11781231}}</ref> Populace obsahující CSC purifikovaná těmito přístupy, je následně implantována v různých koncentracích do imunodeficientních myší, kde se zjišťuje jejich schopnost iniciovat růst nádoru. Tato metoda in vivo je označována jako test limitního ředění (lifting dilution assay). Nádorová subpopulace schopná iniciovat růst nádoru v nízkém počtu, je dále testována pro schopnost sebeobnovy.<ref name=30/30>{{cite journal|last=Pastrana|first=E|coauthors=Silva-Vargas, V; Doetsch, F|title=Eyes wide open: a critical review of sphere-formation as an assay for stem cells.|journal=Cell stem cell|date=2011 May 6|volume=8|issue=5|pages=486–98|pmid=21549325}}</ref>

Nádorové kmenové buňky lze také identifikovat pomocí pomoci MDR (multidrug resistence) efektu, neboli přítomnosti ABC transportérů (ATP-binding cassette), které umožní CSC transportovat z buňky do extracelulárního mikroprostředí DNA vázající barvičku Hoechst 33242.<ref name="29/29" />

Dalším možný, přístupem při identifikaci subpopulace bohaté na CSC, v in vitro systému představuje sphere-forming assay. Tato metoda je založena na schopnosti hematopoetických kmenových buněk a kmenových buněk tkání vytvářet za specifických podmínek sféroidy. Jedná se shluk nádorových buněk, uvnitř kterého dochází k diferenciaci nádorových buněk. Mnoho CSC izolovaných např. z mozku či z nádoru prostaty měli schopnost vytvářet struktury podobné sféroidům.<ref name=31/31>{{cite journal|last=Nicolis|first=SK|title=Cancer stem cells and "stemness" genes in neuro-oncology.|journal=Neurobiology of disease|date=2007 Feb|volume=25|issue=2|pages=217–29|pmid=17141509}}</ref>
<br />
== Heterogenita (CSC markery) ==
<br />
Nedávné studie demonstrovali přítomnost nádorových kmenových buněk v mnoha solidních nádorech. Pro izolaci CSC ze solidních nádorů se nejčastěji používají specifické povrchové markery, ze kterých jsou některé charakteristické pro hematologické kmenové buňky nebo kmenové buňky tkání. Nicméně specifická skupina povrchových markerů se ukázala užitečná při identifikaci subpopulace bohaté na CSC, jako jsou CD133 (označován také jako PROM1), CD44, CD24, EpCAM (epithelial cell adhesion molecule, také znám jako ESA, epithelial specific marker), THY1, ATP-binding cassette B5 (ABCB5) a Hoechst <sub>33243</sub>.<ref name=32/32>{{cite journal|last=Al-Hajj|first=M|coauthors=Wicha, MS; Benito-Hernandez, A; Morrison, SJ; Clarke, MF|title=Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells.|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|date=2003 Apr 1|volume=100|issue=7|pages=3983–8|pmid=12629218}}</ref>

'''CD133 (prominin 1):''' glykoprotein obsahující 5 transmembránových domén, který je exprimován na CD34<sup>+</sup> kmenových a progenitorových buňkách. Byl detekován pomocí epitopu označovaném jako AC 133.

'''EpCAM''' (epithelial cell adhesion molecule, ESA, TROP 1): je adhezívní molekula, exprimována na bazolaterálnim povrchu epitelových buněk.

'''CD90 (THY1):''' jedná se glykoprotein ukotven pomocí glykosylfosfatidylinositolovou kotvou v plazmatické membráně, který se podílí na signální transdukci. Je pravděpodobné, že se také podílí na adhesi tymocytů a stroma tymu.

'''CD44 (PGP1):''' adhezívní molekula, která hraje důležitou roli v mnoha procesech, jako je migrace, homing a signální transdukce. Bylo popsáno mnoho isoforem, jako je CD44H, která má vysokou afinitu k hyaluronátu, nebo CD44V která se podílí na metastázy.

'''CD24 (HSA):''' glykosylfosfatidylinositol (GPI) vázána adhezívní molekula, která má důležitou roli v kostimulaci B a T lymfocytů. Hlavním ligandem molekuly je P-selektin.

ALDH1 ubiqiuntin aldehyd dehydrogenáza, která katalyzuje oxidaci aldehydová skupiny karboxylových kyselin. Navíc má také důležitou roli v procesu přeměny retinolu na kyselinu retinovou, který představuje důležitý fyziologický proces pro přežívání.<ref name=33/33>{{cite journal|last=Visvader|first=JE|coauthors=Lindeman, GJ|title=Cancer stem cells in solid tumours: accumulating evidence and unresolved questions.|journal=Nature reviews. Cancer|date=2008 Oct|volume=8|issue=10|pages=755–68|pmid=18784658}}</ref>

Karcinom prsu, představuje první solidní nádor, z kterého byly izolovány nádorové kmenové buňky. Proto se řadí mezi nejlépe prozkoumaný nádor. CSC izolovány z karcinomu prsu byly identifikovány jako CD44<sup>+</sup>CD24<sup>-/low</sup><ref name="32/32" />, SP, ALDH<sup>+</sup><ref name=35/35>{{cite journal|last=Ginestier|first=C|coauthors=Hur, MH; Charafe-Jauffret, E; Monville, F; Dutcher, J; Brown, M; Jacquemier, J; Viens, P; Kleer, CG; Liu, S; Schott, A; Hayes, D; Birnbaum, D; Wicha, MS; Dontu, G|title=ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome.|journal=Cell stem cell|date=2007 Nov|volume=1|issue=5|pages=555–67|pmid=18371393}}</ref> a PKH26.<ref name=36/36>{{cite journal|last=Pece|first=S|coauthors=Tosoni, D; Confalonieri, S; Mazzarol, G; Vecchi, M; Ronzoni, S; Bernard, L; Viale, G; Pelicci, PG; Di Fiore, PP|title=Biological and molecular heterogeneity of breast cancers correlates with their cancer stem cell content.|journal=Cell|date=2010 Jan 8|volume=140|issue=1|pages=62–73|pmid=20074520}}</ref> Nedávné studie ukázali, že populace CSC nádoru prsu představují fenotypově heterogenní populaci buněk. Navíc bylo dokázáno, že CSC jsou heterogenní nejenom v expresi povrchových markérů, ale také že existuje celá řada subpopulaci.<ref name=37/37>{{cite journal|last=Deng|first=S|coauthors=Yang, X; Lassus, H; Liang, S; Kaur, S; Ye, Q; Li, C; Wang, LP; Roby, KF; Orsulic, S; Connolly, DC; Zhang, Y; Montone, K; Bützow, R; Coukos, G; Zhang, L|title=Distinct expression levels and patterns of stem cell marker, aldehyde dehydrogenase isoform 1 (ALDH1), in human epithelial cancers.|journal=PloS one|date=2010 Apr 21|volume=5|issue=4|pages=e10277|pmid=20422001}}</ref> CSC z karcinomu prsu jsou nejčastěji identifikovány jako CD44<sup>+</sup>CD49f<sup>hi</sup>CD133<sup>hi</sup>. Nicméně obě populace, CD44<sup>+</sup>CD24<sup>+</sup> a CD44<sup>+</sup>CD24<sup>-</sup>, mají schopnost iniciovat nádor.<ref name=38/38>{{cite journal|last=Meyer|first=MJ|coauthors=Fleming, JM; Lin, AF; Hussnain, SA; Ginsburg, E; Vonderhaar, BK|title=CD44posCD49fhiCD133/2hi defines xenograft-initiating cells in estrogen receptor-negative breast cancer.|journal=Cancer research|date=2010 Jun 1|volume=70|issue=11|pages=4624–33|pmid=20484027}}</ref>

Kmenové nádorové buňky byly také identifikovány u nádoru mozku. Pro je jich identifikaci se používají markery CD133<ref name=39/39>{{cite journal|last=Singh|first=SK|coauthors=Hawkins, C; Clarke, ID; Squire, JA; Bayani, J; Hide, T; Henkelman, RM; Cusimano, MD; Dirks, PB|title=Identification of human brain tumour initiating cells.|journal=Nature|date=2004 Nov 18|volume=432|issue=7015|pages=396–401|pmid=15549107}}</ref>, SSEA-1 (stage/specific embryonic antigen-1)<ref name=40/40>{{cite journal|last=Son|first=MJ|coauthors=Woolard, K; Nam, DH; Lee, J; Fine, HA|title=SSEA-1 is an enrichment marker for tumor-initiating cells in human glioblastoma.|journal=Cell stem cell|date=2009 May 8|volume=4|issue=5|pages=440–52|pmid=19427293}}</ref>, EGFR<ref name=41/41>{{cite journal|last=Mazzoleni|first=S|coauthors=Politi, LS; Pala, M; Cominelli, M; Franzin, A; Sergi Sergi, L; Falini, A; De Palma, M; Bulfone, A; Poliani, PL; Galli, R|title=Epidermal growth factor receptor expression identifies functionally and molecularly distinct tumor-initiating cells in human glioblastoma multiforme and is required for gliomagenesis.|journal=Cancer research|date=2010 Oct 1|volume=70|issue=19|pages=7500–13|pmid=20858720}}</ref> a CD44.<ref name=42/42>{{cite journal|last=Anido|first=J|coauthors=Sáez-Borderías, A; Gonzàlez-Juncà, A; Rodón, L; Folch, G; Carmona, MA; Prieto-Sánchez, RM; Barba, I; Martínez-Sáez, E; Prudkin, L; Cuartas, I; Raventós, C; Martínez-Ricarte, F; Poca, MA; García-Dorado, D; Lahn, MM; Yingling, JM; Rodón, J; Sahuquillo, J; Baselga, J; Seoane, J|title=TGF-β Receptor Inhibitors Target the CD44(high)/Id1(high) Glioma-Initiating Cell Population in Human Glioblastoma.|journal=Cancer cell|date=2010 Dec 14|volume=18|issue=6|pages=655–68|pmid=21156287}}</ref> Nicméně používání markeru CD133 pro identifikaci CSC je zatím velmi diskutabilní, protože obě populace CD133+ a CD133- jsou u některých gliomu tumorogenní, a také populaceCD133+ nemá schopnost iniciovat růst nádoru u všech nádoru mozku.<ref name="41/41" />

Podobně, nádorové kmenové buňky byly také identifikovány v nádorech tlustého střeva.<ref name=43/43>{{cite journal|last=O'Brien|first=CA|coauthors=Pollett, A; Gallinger, S; Dick, JE|title=A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice.|journal=Nature|date=2007 Jan 4|volume=445|issue=7123|pages=106–10|pmid=17122772}}</ref> Povrchové markery pro jejich identifikaci / selekci jsou CD133, CD44<ref name=44/44>{{cite journal|last=Dalerba|first=P|coauthors=Dylla, SJ; Park, IK; Liu, R; Wang, X; Cho, RW; Hoey, T; Gurney, A; Huang, EH; Simeone, DM; Shelton, AA; Parmiani, G; Castelli, C; Clarke, MF|title=Phenotypic characterization of human colorectal cancer stem cells.|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|date=2007 Jun 12|volume=104|issue=24|pages=10158–63|pmid=17548814}}</ref> a ABCB5.<ref name=45/45>{{cite journal|last=Wilson|first=BJ|coauthors=Schatton, T; Zhan, Q; Gasser, M; Ma, J; Saab, KR; Schanche, R; Waaga-Gasser, AM; Gold, JS; Huang, Q; Murphy, GF; Frank, MH; Frank, NY|title=ABCB5 identifies a therapy-refractory tumor cell population in colorectal cancer patients.|journal=Cancer research|date=2011 Aug 1|volume=71|issue=15|pages=5307–16|pmid=21652540}}</ref> Podobně jako v případě nádoru mozku, i u nádorů tlustého střeva, používání markeru CD133 pro pozitivní selekci vedlo k matoucím výsledkům. Nicméně, nedávné studie demonstrovali, že AC133 epitop, ale nikoliv CD133 protein je specificky exprimován na povrchu CSC, a jeho exprese se ztrácí během diferenciace.<ref name=48/48>{{cite journal|last=Kemper|first=K|coauthors=Sprick, MR; de Bree, M; Scopelliti, A; Vermeulen, L; Hoek, M; Zeilstra, J; Pals, ST; Mehmet, H; Stassi, G; Medema, JP|title=The AC133 epitope, but not the CD133 protein, is lost upon cancer stem cell differentiation.|journal=Cancer research|date=2010 Jan 15|volume=70|issue=2|pages=719–29|pmid=20068153}}</ref> Navíc, použití CD44 markeru a následnou selekci pomocí CD166 subpopulace CD44<sup>+</sup>EpCAM<sup>+</sup>, vedlo k lepší izolaci CSC z nádoru tlustého střeva.<ref name="44/44" />


CSC byly izolovány také z mnoha jiných nádorů, jako nádor prostaty<ref name=49/49>{{cite journal|last=Liu|first=C|coauthors=Kelnar, K; Liu, B; Chen, X; Calhoun-Davis, T; Li, H; Patrawala, L; Yan, H; Jeter, C; Honorio, S; Wiggins, JF; Bader, AG; Fagin, R; Brown, D; Tang, DG|title=The microRNA miR-34a inhibits prostate cancer stem cells and metastasis by directly repressing CD44.|journal=Nature medicine|date=2011 Feb|volume=17|issue=2|pages=211–5|pmid=21240262}}</ref>, plic, jater, pankreatu či ledvin.<ref name=50/50>{{cite journal|last=Ho|first=MM|coauthors=Ng, AV; Lam, S; Hung, JY|title=Side population in human lung cancer cell lines and tumors is enriched with stem-like cancer cells.|journal=Cancer research|date=2007 May 15|volume=67|issue=10|pages=4827–33|pmid=17510412}}</ref> U nádoru prostaty byly CSC identifikovány v CD44<sup>+</sup><ref name=51/51>{{cite journal|last=Patrawala|first=L|coauthors=Calhoun, T; Schneider-Broussard, R; Li, H; Bhatia, B; Tang, S; Reilly, JG; Chandra, D; Zhou, J; Claypool, K; Coghlan, L; Tang, DG|title=Highly purified CD44+ prostate cancer cells from xenograft human tumors are enriched in tumorigenic and metastatic progenitor cells.|journal=Oncogene|date=2006 Mar 16|volume=25|issue=12|pages=1696–708|pmid=16449977}}</ref> subpopulaci jako CD44<sup>+</sup>α2β1<sup>+</sup><ref name=52/52>{{cite journal|last=Dubrovska|first=A|coauthors=Kim, S; Salamone, RJ; Walker, JR; Maira, SM; García-Echeverría, C; Schultz, PG; Reddy, VA|title=The role of PTEN/Akt/PI3K signaling in the maintenance and viability of prostate cancer stem-like cell populations.|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|date=2009 Jan 6|volume=106|issue=1|pages=268–73|pmid=19116269}}</ref>, nebo TRA-1-60<sup>+</sup>CD151<sup>+</sup>CD166<sup>+</sup><ref name=53/53>{{cite journal|last=Rajasekhar|first=VK|coauthors=Studer, L; Gerald, W; Socci, ND; Scher, HI|title=Tumour-initiating stem-like cells in human prostate cancer exhibit increased NF-κB signalling.|journal=Nature communications|date=2011 Jan 18|volume=2|pages=162|pmid=21245843}}</ref> a ALDH<sup>+</sup><ref name=54/54>{{cite journal|last=Li|first=T|coauthors=Su, Y; Mei, Y; Leng, Q; Leng, B; Liu, Z; Stass, SA; Jiang, F|title=ALDH1A1 is a marker for malignant prostate stem cells and predictor of prostate cancer patients' outcome.|journal=Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology|date=2010 Feb|volume=90|issue=2|pages=234–44|pmid=20010854}}</ref> populace. Naopak například u nádoru plic byly pro identifikaci CSC použity markery, jako je CD133<sup>+</sup><ref name=55/55>{{cite journal|last=Eramo|first=A|coauthors=Lotti, F; Sette, G; Pilozzi, E; Biffoni, M; Di Virgilio, A; Conticello, C; Ruco, L; Peschle, C; De Maria, R|title=Identification and expansion of the tumorigenic lung cancer stem cell population.|journal=Cell death and differentiation|date=2008 Mar|volume=15|issue=3|pages=504–14|pmid=18049477}}</ref>, ALDH<sup>+</sup>CD44<sup>+</sup><ref name=56/56>{{cite journal|last=Sullivan|first=JP|coauthors=Spinola, M; Dodge, M; Raso, MG; Behrens, C; Gao, B; Schuster, K; Shao, C; Larsen, JE; Sullivan, LA; Honorio, S; Xie, Y; Scaglioni, PP; DiMaio, JM; Gazdar, AF; Shay, JW; Wistuba, II; Minna, JD|title=Aldehyde dehydrogenase activity selects for lung adenocarcinoma stem cells dependent on notch signaling.|journal=Cancer research|date=2010 Dec 1|volume=70|issue=23|pages=9937–48|pmid=21118965}}</ref> a onkofetální protein 5T4<sup>+</sup>.<ref name=58/58>{{cite journal|last=Damelin|first=M|coauthors=Geles, KG; Follettie, MT; Yuan, P; Baxter, M; Golas, J; DiJoseph, JF; Karnoub, M; Huang, S; Diesl, V; Behrens, C; Choe, SE; Rios, C; Gruzas, J; Sridharan, L; Dougher, M; Kunz, A; Hamann, PR; Evans, D; Armellino, D; Khandke, K; Marquette, K; Tchistiakova, L; Boghaert, ER; Abraham, RT; Wistuba, II; Zhou, BB|title=Delineation of a cellular hierarchy in lung cancer reveals an oncofetal antigen expressed on tumor-initiating cells.|journal=Cancer research|date=2011 Jun 15|volume=71|issue=12|pages=4236–46|pmid=21540235}}</ref>
== Reference ==
== Reference ==
<references />
<references />

Verze z 21. 4. 2013, 03:05

Nádorová kmenová buňka (CSC z angl. cancer stem cell) je typ nádorové buňky s některými vlastnostmi buňky kmenové – jsou schopné se intenzívně dělit a měnit se na jakýkoliv typ nádorové buňky v daném nádoru. Nádorové kmenové buňky byly nalezeny u mnoha druhů rakoviny[1] a předpokládá se, že se vyskytují u všech.[2] Jsou to často právě nádorové kmenové buňky, které odolávají chemoterapii.[1] První spolehlivý důkaz o existenci těchto buněk přinesla studie v Nature Medicine v roce 1997.[3][1]

Charakteristika


Nádorové kmenové buňky představují asi 0,1–1 % buněk v nádoru. Od ostatních nádorových buněk se liší především přítomností speciálních povrchových markerů na svých plazmatických membránách. Například nádorové kmenové buňky akutní myeloidní leukemie mají marker CD34 a nemají CD38; kmenové buňky nádorů mozku, jater či plic mají často marker CD133. [1] Od typických tělních kmenových buněk se liší nekontrolovaným růstem a množením (např. nejsou schopné kontaktní inhibice růstu).[1] Navíc mají velice nestabilní genom bohatý na chromozomové přestavby a chromozomové ztráty a také mají stabilní délku telomer. Pokud jsou transplantovány do tkání myší, dokáží na místě vytvořit nový nádor.[2]

Význam


Klasická léčba (dole) versus léčba zacílená na nádorové kmenové buňky (nahoře)

Pokud část nádorových kmenových buněk odolá chemoterapii, snadno dochází k relapsu (návratu) rakovinného bujení. Přitom právě nádorové kmenové buňky obvykle odolávají velice dobře, protože jsou poměrně neaktivní a slouží po většinu doby jako „pojistka“ pro nádor.[2]

Součástí nových strategií léčby rakoviny je proto zacílení boje na nádorové kmenové buňky. Příkladem takové léčby je vlastně i transplantace kostní dřeně při onemocnění leukemií, protože kostní dřeň je právě místem, kde sídlí nádorové kmenové buňky zodpovědné za nekontrolované množení bílých krvinek v průběhu leukemie.V budoucnu by se měla léčba zaměřit na to, aby nádorové kmenové buňky zanikly tím, že by diferencovaly na normální nádorové buňky.[1]

Modely propagace nádoru


Nádorové buňky uvnitř různých typů nádorů se vyznačují funkční heterogenitou, jako je různá proliferační a diferenciační schopnost.[4]Objevení této funkční heterogenity buněk v nádorech, vedlo k vzniku dvou modelů propagace nádorů.[5]

První model, označován jako model nádorových kmenových buněk, popisuje skupinu nádorových buněk, které mají funkční vlastnosti charakteristické pro kmenové buňky, schopnost sebeobnovi a diferenciace do různých typů nádorový buněk. [5] Tyto buňky byly pojmenovány jako nádorové kmenové buňky. Model nádorové kmenové buňky předpokládá, že nádor má hierarchické uspořádání, na jehož vrcholu se leží CSC.[6] (Obr. 2)

Obrázek 1: Normální buněčná hierarchie s kmenovou buňkou na vrcholu, která dáva vznik, diferenciaci, progenitorovým buňkám, které se dále diferencují do maturovaných buněčných typů tvořící příslušnou tkáň.
Obrázek 2: V model označovaném jako model nádorové kmenové buňky (cancer stem cells), pouze CSC mají schopnost generovat ostatní buňky nádoru, v důsledku jejich schopnost sebeobnovy a diferenciace.

Druhý model popisující propagaci nádorů, je označován jako model klonální evoluce. Základem modelu je, že mutované nádorové buňky s výhodou růstu, jsou selektovány a následně pomnoženy. Buňky v této selektované populaci mají stejný potenciál pro zahájení růstu nebo regeneraci nádoru.[7] (Obr. 3).

Obrázek 3: V modelu klonální selekce, mají všechny nediferencované buňky nádoru schopnost iniciovat vznik nového nádoru.

Oba modely se vzájemně nevylučuji, a právě naopak se předpokládá, že tyto modely jsou vzájemně spjaty. Vzájemná prolínavost modelů může vést k druhé populaci CSC, které mutace poskytla agresivnější vlastnosti.[8] (Obr. 4)

Figure 4: Oba modely hrají důležitou roli v propagaci nádorů. Je pravděpodobné že modely se navzájem navylučují, dokonce mohou uzce souviset a na sebe navazovat.


Původ CSC


V roce 1997 Bonnet a Dick izolovali subpopulaci leukemických buněk, které exprimovali specifický povrchový marker CD34 a zároveň na svém povrchu postrádali CD38 marker. Tato CD34+CD38- subpopulace buněk byla schopna iniciovat růst nádorů v NOD/SCID myších. Tato subpopulace byla pojmenována jako tumor iniciační buňky (tumor initiation cells) a později označovány jako CSC (cancer stem cells). Podle teorie CSC, pouze malá frakce injikovaných buněk, nádorové kmenové buňky, má potenciál iniciovat nádor. Frekvence těchto buněk v akutní myeloidní leukemii představuje méně než 1 buňky na 10 000 nádorových buněk.[6] Bylo postulováno několik teorií o původu nádorových kmenových buněk, jako mutanti pocházející z vývojových kmenových nebo progenitorových buněk, mutanti dospělých kmenových nebo progenitorových buněk, nebo také mutantní buňky, které získali vlastnosti kmenových buněk.

Jedna z teorií předpokládá, že za vznik a vývoj CSC, jsou zodpovědné mutace během vývoje buněk tvořících niku kmenových buněk. Následně, dochází k vývoji mutovaných kmenových buněk v nice, a jejich diferenciace vede k rozšíření mutace do diferencovaných stadií buněk. V důsledku získané mutace, jsou dceřiné buňky náchylnější k získání nových mutací a k rozvoji nádorového bujení.[9] Další teorie, popisují vznik a původ CSC, zahrnuje dospělé kmenové buňky podílející se na tvorbě nádorů. Tato teorie je úzce spjata s tkáněmi s rychlou obměnou buněk, jako je kůže nebo gastrointestinální trakt (GIT). U těchto tkání se předpokládá, že tkáňově specifické kmenové buňky jsou zodpovědné za rozvoj nádorového bujení, jako důsledek častého buněčného dělení v souvislosti s dlouhým životem kmenové buňky. Tato kombinace představuje vysoké riziko akumulace mutací, což je hlavní příčinou iniciace nádoru. Další možností vzniku CSC, je schopnost mutovaných buněk de-diferenciace, která vede k získání vlastností kmenových buněk, jako je schopnost sebeobnovy a diferenciace.

Dalším konceptem příbuzným k těmto teoriím je předpoklad hierarchického uspořádání nádorů. Tento koncept vychází z předpokladu, nádor je tvořen heterogenní populaci buněk, které mají společné mutace, ale specificky se liší ve fenotypu. V tomto modelu je nádor tvořen několika typy CSC, které procházejí následnou selekcí mikroprostředí. Tato sekundární selektovaná linie je adaptována na přítomné mikroprostředí.[10]
Izolace CSC
Nádorové kmenové buňky byly identifikovány v mnoha nádech. Pro jejich identifikace se používá stejné experimentální přístupy jako pro normální kmenové buňky.[11] Mezi tyto experimentální metody patří průtoková cytometrie (FACS, fluorescence-cell activating cell sorting) pomocí protilátek směrovaných na markery nacházející se na buněčném povrchu, SP analýza nebo Aldefluor assay.[12] Populace obsahující CSC purifikovaná těmito přístupy, je následně implantována v různých koncentracích do imunodeficientních myší, kde se zjišťuje jejich schopnost iniciovat růst nádoru. Tato metoda in vivo je označována jako test limitního ředění (lifting dilution assay). Nádorová subpopulace schopná iniciovat růst nádoru v nízkém počtu, je dále testována pro schopnost sebeobnovy.[13]

Nádorové kmenové buňky lze také identifikovat pomocí pomoci MDR (multidrug resistence) efektu, neboli přítomnosti ABC transportérů (ATP-binding cassette), které umožní CSC transportovat z buňky do extracelulárního mikroprostředí DNA vázající barvičku Hoechst 33242.[12]

Dalším možný, přístupem při identifikaci subpopulace bohaté na CSC, v in vitro systému představuje sphere-forming assay. Tato metoda je založena na schopnosti hematopoetických kmenových buněk a kmenových buněk tkání vytvářet za specifických podmínek sféroidy. Jedná se shluk nádorových buněk, uvnitř kterého dochází k diferenciaci nádorových buněk. Mnoho CSC izolovaných např. z mozku či z nádoru prostaty měli schopnost vytvářet struktury podobné sféroidům.[14]

Heterogenita (CSC markery)


Nedávné studie demonstrovali přítomnost nádorových kmenových buněk v mnoha solidních nádorech. Pro izolaci CSC ze solidních nádorů se nejčastěji používají specifické povrchové markery, ze kterých jsou některé charakteristické pro hematologické kmenové buňky nebo kmenové buňky tkání. Nicméně specifická skupina povrchových markerů se ukázala užitečná při identifikaci subpopulace bohaté na CSC, jako jsou CD133 (označován také jako PROM1), CD44, CD24, EpCAM (epithelial cell adhesion molecule, také znám jako ESA, epithelial specific marker), THY1, ATP-binding cassette B5 (ABCB5) a Hoechst 33243.[15]

CD133 (prominin 1): glykoprotein obsahující 5 transmembránových domén, který je exprimován na CD34+ kmenových a progenitorových buňkách. Byl detekován pomocí epitopu označovaném jako AC 133.

EpCAM (epithelial cell adhesion molecule, ESA, TROP 1): je adhezívní molekula, exprimována na bazolaterálnim povrchu epitelových buněk.

CD90 (THY1): jedná se glykoprotein ukotven pomocí glykosylfosfatidylinositolovou kotvou v plazmatické membráně, který se podílí na signální transdukci. Je pravděpodobné, že se také podílí na adhesi tymocytů a stroma tymu.

CD44 (PGP1): adhezívní molekula, která hraje důležitou roli v mnoha procesech, jako je migrace, homing a signální transdukce. Bylo popsáno mnoho isoforem, jako je CD44H, která má vysokou afinitu k hyaluronátu, nebo CD44V která se podílí na metastázy.

CD24 (HSA): glykosylfosfatidylinositol (GPI) vázána adhezívní molekula, která má důležitou roli v kostimulaci B a T lymfocytů. Hlavním ligandem molekuly je P-selektin.

ALDH1 ubiqiuntin aldehyd dehydrogenáza, která katalyzuje oxidaci aldehydová skupiny karboxylových kyselin. Navíc má také důležitou roli v procesu přeměny retinolu na kyselinu retinovou, který představuje důležitý fyziologický proces pro přežívání.[16]

Karcinom prsu, představuje první solidní nádor, z kterého byly izolovány nádorové kmenové buňky. Proto se řadí mezi nejlépe prozkoumaný nádor. CSC izolovány z karcinomu prsu byly identifikovány jako CD44+CD24-/low[15], SP, ALDH+[17] a PKH26.[18] Nedávné studie ukázali, že populace CSC nádoru prsu představují fenotypově heterogenní populaci buněk. Navíc bylo dokázáno, že CSC jsou heterogenní nejenom v expresi povrchových markérů, ale také že existuje celá řada subpopulaci.[19] CSC z karcinomu prsu jsou nejčastěji identifikovány jako CD44+CD49fhiCD133hi. Nicméně obě populace, CD44+CD24+ a CD44+CD24-, mají schopnost iniciovat nádor.[20]

Kmenové nádorové buňky byly také identifikovány u nádoru mozku. Pro je jich identifikaci se používají markery CD133[21], SSEA-1 (stage/specific embryonic antigen-1)[22], EGFR[23] a CD44.[24] Nicméně používání markeru CD133 pro identifikaci CSC je zatím velmi diskutabilní, protože obě populace CD133+ a CD133- jsou u některých gliomu tumorogenní, a také populaceCD133+ nemá schopnost iniciovat růst nádoru u všech nádoru mozku.[23]

Podobně, nádorové kmenové buňky byly také identifikovány v nádorech tlustého střeva.[25] Povrchové markery pro jejich identifikaci / selekci jsou CD133, CD44[26] a ABCB5.[27] Podobně jako v případě nádoru mozku, i u nádorů tlustého střeva, používání markeru CD133 pro pozitivní selekci vedlo k matoucím výsledkům. Nicméně, nedávné studie demonstrovali, že AC133 epitop, ale nikoliv CD133 protein je specificky exprimován na povrchu CSC, a jeho exprese se ztrácí během diferenciace.[28] Navíc, použití CD44 markeru a následnou selekci pomocí CD166 subpopulace CD44+EpCAM+, vedlo k lepší izolaci CSC z nádoru tlustého střeva.[26]

CSC byly izolovány také z mnoha jiných nádorů, jako nádor prostaty[29], plic, jater, pankreatu či ledvin.[30] U nádoru prostaty byly CSC identifikovány v CD44+[31] subpopulaci jako CD44+α2β1+[32], nebo TRA-1-60+CD151+CD166+[33] a ALDH+[34] populace. Naopak například u nádoru plic byly pro identifikaci CSC použity markery, jako je CD133+[35], ALDH+CD44+[36] a onkofetální protein 5T4+.[37]

Reference

  1. ↑ a b c d e f Stem Cells in Clinic and Research. [s.l.]: InTech, 2011. Dostupné online. ISBN 978-953-307-797-0. 
  2. ↑ a b c Lucinei Roberto Oliveira, Andrielle de Castilho Fernandes, Alfredo Ribeiro-Silva. Cancer Stem Cells. Příprava vydání Stanley Shostak. [s.l.]: InTech, 2011. ISBN 978-953-307-580-8. Kapitola Stem Cells and Cancer Stem Cells. 
  3. ↑ BONNET, D.; DICK, J. E. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med.. 1997, roč. 3, čís. 7, s. 730-7. Dostupné online. ISSN 1078-8956. 
  4. ↑ HEPPNER, GH, Miller, BE. Tumor heterogeneity: biological implications and therapeutic consequences.. Cancer metastasis reviews. 1983, s. 5–23. PMID 6616442. 
  5. ↑ a b REYA, T, Morrison, SJ; Clarke, MF; Weissman, IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells.. Nature. 2001 Nov 1, s. 105–11. PMID 11689955. 
  6. ↑ a b BONNET, D, Dick, JE. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell.. Nature medicine. 1997 Jul, s. 730–7. PMID 9212098. 
  7. ↑ BARABÉ, F, Kennedy, JA; Hope, KJ; Dick, JE. Modeling the initiation and progression of human acute leukemia in mice.. Science (New York, N.Y.). 2007 Apr 27, s. 600–4. PMID 17463288. 
  8. ↑ CLARK, EA, Golub, TR; Lander, ES; Hynes, RO. Genomic analysis of metastasis reveals an essential role for RhoC.. Nature. 2000 Aug 3, s. 532–5. PMID 10952316. 
  9. ↑ Wang Y, Yang J, Zheng H, Tomasek GJ, Zhang P, McKeever PE, Lee EY, Zhu Y. Expression of mutant p53 proteins implicates a lineage relationship between neural stem cells and malignant astrocytic glioma in a murine model. Cancer Cell. 2009, s. 514–26. DOI 10.1016/j.ccr.2009.04.001. PMID 19477430. 
  10. ↑ Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, Eaves CJ, Jamieson CH, Jones DL, Visvader J, Weissman IL, Wahl GM. Cancer stem cells--perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells. Cancer Research. 2006, s. 9339–44. DOI 10.1158/0008-5472.CAN-06-3126. PMID 16990346. 
  11. ↑ GOLEBIEWSKA, A, Brons, NH; Bjerkvig, R; Niclou, SP. Critical appraisal of the side population assay in stem cell and cancer stem cell research.. Cell stem cell. 2011 Feb 4, s. 136–47. PMID 21295271. 
  12. ↑ a b SCHARENBERG, CW, Harkey, MA; Torok-Storb, B. The ABCG2 transporter is an efficient Hoechst 33342 efflux pump and is preferentially expressed by immature human hematopoietic progenitors.. Blood. 2002 Jan 15, s. 507–12. PMID 11781231. 
  13. ↑ PASTRANA, E, Silva-Vargas, V; Doetsch, F. Eyes wide open: a critical review of sphere-formation as an assay for stem cells.. Cell stem cell. 2011 May 6, s. 486–98. PMID 21549325. 
  14. ↑ NICOLIS, SK. Cancer stem cells and "stemness" genes in neuro-oncology.. Neurobiology of disease. 2007 Feb, s. 217–29. PMID 17141509. 
  15. ↑ a b AL-HAJJ, M, Wicha, MS; Benito-Hernandez, A; Morrison, SJ; Clarke, MF. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells.. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003 Apr 1, s. 3983–8. PMID 12629218. 
  16. ↑ VISVADER, JE, Lindeman, GJ. Cancer stem cells in solid tumours: accumulating evidence and unresolved questions.. Nature reviews. Cancer. 2008 Oct, s. 755–68. PMID 18784658. 
  17. ↑ GINESTIER, C, Hur, MH; Charafe-Jauffret, E; Monville, F; Dutcher, J; Brown, M; Jacquemier, J; Viens, P; Kleer, CG; Liu, S; Schott, A; Hayes, D; Birnbaum, D; Wicha, MS; Dontu, G. ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome.. Cell stem cell. 2007 Nov, s. 555–67. PMID 18371393. 
  18. ↑ PECE, S, Tosoni, D; Confalonieri, S; Mazzarol, G; Vecchi, M; Ronzoni, S; Bernard, L; Viale, G; Pelicci, PG; Di Fiore, PP. Biological and molecular heterogeneity of breast cancers correlates with their cancer stem cell content.. Cell. 2010 Jan 8, s. 62–73. PMID 20074520. 
  19. ↑ DENG, S, Yang, X; Lassus, H; Liang, S; Kaur, S; Ye, Q; Li, C; Wang, LP; Roby, KF; Orsulic, S; Connolly, DC; Zhang, Y; Montone, K; Bützow, R; Coukos, G; Zhang, L. Distinct expression levels and patterns of stem cell marker, aldehyde dehydrogenase isoform 1 (ALDH1), in human epithelial cancers.. PloS one. 2010 Apr 21, s. e10277. PMID 20422001. 
  20. ↑ MEYER, MJ, Fleming, JM; Lin, AF; Hussnain, SA; Ginsburg, E; Vonderhaar, BK. CD44posCD49fhiCD133/2hi defines xenograft-initiating cells in estrogen receptor-negative breast cancer.. Cancer research. 2010 Jun 1, s. 4624–33. PMID 20484027. 
  21. ↑ SINGH, SK, Hawkins, C; Clarke, ID; Squire, JA; Bayani, J; Hide, T; Henkelman, RM; Cusimano, MD; Dirks, PB. Identification of human brain tumour initiating cells.. Nature. 2004 Nov 18, s. 396–401. PMID 15549107. 
  22. ↑ SON, MJ, Woolard, K; Nam, DH; Lee, J; Fine, HA. SSEA-1 is an enrichment marker for tumor-initiating cells in human glioblastoma.. Cell stem cell. 2009 May 8, s. 440–52. PMID 19427293. 
  23. ↑ a b MAZZOLENI, S, Politi, LS; Pala, M; Cominelli, M; Franzin, A; Sergi Sergi, L; Falini, A; De Palma, M; Bulfone, A; Poliani, PL; Galli, R. Epidermal growth factor receptor expression identifies functionally and molecularly distinct tumor-initiating cells in human glioblastoma multiforme and is required for gliomagenesis.. Cancer research. 2010 Oct 1, s. 7500–13. PMID 20858720. 
  24. ↑ ANIDO, J, Sáez-Borderías, A; Gonzàlez-Juncà, A; Rodón, L; Folch, G; Carmona, MA; Prieto-Sánchez, RM; Barba, I; Martínez-Sáez, E; Prudkin, L; Cuartas, I; Raventós, C; Martínez-Ricarte, F; Poca, MA; García-Dorado, D; Lahn, MM; Yingling, JM; Rodón, J; Sahuquillo, J; Baselga, J; Seoane, J. TGF-β Receptor Inhibitors Target the CD44(high)/Id1(high) Glioma-Initiating Cell Population in Human Glioblastoma.. Cancer cell. 2010 Dec 14, s. 655–68. PMID 21156287. 
  25. ↑ O'BRIEN, CA, Pollett, A; Gallinger, S; Dick, JE. A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice.. Nature. 2007 Jan 4, s. 106–10. PMID 17122772. 
  26. ↑ a b DALERBA, P, Dylla, SJ; Park, IK; Liu, R; Wang, X; Cho, RW; Hoey, T; Gurney, A; Huang, EH; Simeone, DM; Shelton, AA; Parmiani, G; Castelli, C; Clarke, MF. Phenotypic characterization of human colorectal cancer stem cells.. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007 Jun 12, s. 10158–63. PMID 17548814. 
  27. ↑ WILSON, BJ, Schatton, T; Zhan, Q; Gasser, M; Ma, J; Saab, KR; Schanche, R; Waaga-Gasser, AM; Gold, JS; Huang, Q; Murphy, GF; Frank, MH; Frank, NY. ABCB5 identifies a therapy-refractory tumor cell population in colorectal cancer patients.. Cancer research. 2011 Aug 1, s. 5307–16. PMID 21652540. 
  28. ↑ KEMPER, K, Sprick, MR; de Bree, M; Scopelliti, A; Vermeulen, L; Hoek, M; Zeilstra, J; Pals, ST; Mehmet, H; Stassi, G; Medema, JP. The AC133 epitope, but not the CD133 protein, is lost upon cancer stem cell differentiation.. Cancer research. 2010 Jan 15, s. 719–29. PMID 20068153. 
  29. ↑ LIU, C, Kelnar, K; Liu, B; Chen, X; Calhoun-Davis, T; Li, H; Patrawala, L; Yan, H; Jeter, C; Honorio, S; Wiggins, JF; Bader, AG; Fagin, R; Brown, D; Tang, DG. The microRNA miR-34a inhibits prostate cancer stem cells and metastasis by directly repressing CD44.. Nature medicine. 2011 Feb, s. 211–5. PMID 21240262. 
  30. ↑ HO, MM, Ng, AV; Lam, S; Hung, JY. Side population in human lung cancer cell lines and tumors is enriched with stem-like cancer cells.. Cancer research. 2007 May 15, s. 4827–33. PMID 17510412. 
  31. ↑ PATRAWALA, L, Calhoun, T; Schneider-Broussard, R; Li, H; Bhatia, B; Tang, S; Reilly, JG; Chandra, D; Zhou, J; Claypool, K; Coghlan, L; Tang, DG. Highly purified CD44+ prostate cancer cells from xenograft human tumors are enriched in tumorigenic and metastatic progenitor cells.. Oncogene. 2006 Mar 16, s. 1696–708. PMID 16449977. 
  32. ↑ DUBROVSKA, A, Kim, S; Salamone, RJ; Walker, JR; Maira, SM; García-Echeverría, C; Schultz, PG; Reddy, VA. The role of PTEN/Akt/PI3K signaling in the maintenance and viability of prostate cancer stem-like cell populations.. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009 Jan 6, s. 268–73. PMID 19116269. 
  33. ↑ RAJASEKHAR, VK, Studer, L; Gerald, W; Socci, ND; Scher, HI. Tumour-initiating stem-like cells in human prostate cancer exhibit increased NF-κB signalling.. Nature communications. 2011 Jan 18, s. 162. PMID 21245843. 
  34. ↑ LI, T, Su, Y; Mei, Y; Leng, Q; Leng, B; Liu, Z; Stass, SA; Jiang, F. ALDH1A1 is a marker for malignant prostate stem cells and predictor of prostate cancer patients' outcome.. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. 2010 Feb, s. 234–44. PMID 20010854. 
  35. ↑ ERAMO, A, Lotti, F; Sette, G; Pilozzi, E; Biffoni, M; Di Virgilio, A; Conticello, C; Ruco, L; Peschle, C; De Maria, R. Identification and expansion of the tumorigenic lung cancer stem cell population.. Cell death and differentiation. 2008 Mar, s. 504–14. PMID 18049477. 
  36. ↑ SULLIVAN, JP, Spinola, M; Dodge, M; Raso, MG; Behrens, C; Gao, B; Schuster, K; Shao, C; Larsen, JE; Sullivan, LA; Honorio, S; Xie, Y; Scaglioni, PP; DiMaio, JM; Gazdar, AF; Shay, JW; Wistuba, II; Minna, JD. Aldehyde dehydrogenase activity selects for lung adenocarcinoma stem cells dependent on notch signaling.. Cancer research. 2010 Dec 1, s. 9937–48. PMID 21118965. 
  37. ↑ DAMELIN, M, Geles, KG; Follettie, MT; Yuan, P; Baxter, M; Golas, J; DiJoseph, JF; Karnoub, M; Huang, S; Diesl, V; Behrens, C; Choe, SE; Rios, C; Gruzas, J; Sridharan, L; Dougher, M; Kunz, A; Hamann, PR; Evans, D; Armellino, D; Khandke, K; Marquette, K; Tchistiakova, L; Boghaert, ER; Abraham, RT; Wistuba, II; Zhou, BB. Delineation of a cellular hierarchy in lung cancer reveals an oncofetal antigen expressed on tumor-initiating cells.. Cancer research. 2011 Jun 15, s. 4236–46. PMID 21540235. 
Pahýl
Pahýl
 Tento článek je příliš stručný nebo postrádá důležité informace.
Pomozte Wikipedii tím, že jej vhodně rozšíříte. Nevkládejte však bez oprávnění cizí texty.
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Nádorová_kmenová_buňka&oldid=10230459“