Nemoc Canavanové

Nemoc Canavanové je autozomálně recesivní degenerativní porucha, která způsobuje progresivní poškození nervových buněk v mozku a je jednou z nejčastějších degenerativních mozkových onemocnění v dětství. Je způsobena nedostatkem enzymu aminoacylázy 2, a je jednou ze skupiny genetických onemocnění označovaných jako leukodystrofie. Je charakterizována degenerací myelinu ve fosfolipidové vrstvě izolující axon neuronu a je spojena s genem umístěným na chromozomu 17.

Objevení nemoci

Nemoc Canavanové byla poprvé popsána v roce 1931 Myrtelle Canavan. Ta se v roce 1931 stala spoluautorkou příspěvku pojednávajícího o případu dítěte, které zemřelo ve věku 16 měsíců, a jehož mozek měl houbovitou bílou část. Canavanová jako první identifikovala tuto degenerativní poruchu centrálního nervového systému, která byla později po ní pojmenována jako „nemoc Canavanové“.

Objev genu nemoci Canavanové a soudní spor spojený s testováním na nemoc

V roce 1987 darovali Greenbergové, rodina se dvěma dětmi postiženými nemocí Canavanové, vzorky tkáně Reubenovi Matalonovi, výzkumníkovi z Chicagské univerzity, který hledal gen Canavan. Ten úspěšně identifikoval gen v roce 1993 a vyvinul pro něj test, který umožnil genetické poradenství párům, u nichž existuje riziko, že budou mít dítě s touto chorobou. Nadace Canavan na chvíli nabídla bezplatné genetické testování pomocí Matalonova testu.

Avšak v roce 1997 poté, co se Reuben Matalon přestěhoval na Floridu, si nový Matalonův zaměstnavatel, Miami Children's Hospital, patentoval tento gen a začal požadovat licenční poplatky za genetický test, což donutilo Nadaci Canavan stáhnout jejich bezplatné testování. Následný soudní spor podaný Canavan Foundation proti dětské nemocnici v Miami byl vyřešen uzavřenou mimosoudní dohodou. Případ je někdy citován v argumentech o vhodnosti patentování genů.

Geografická distribuce onemocnění

Ačkoli se nemoc Canavanové může objevit v každé etnické skupině, většinou postihuje lidi východoevropského židovského původu, kdy je až jeden ze 40 (2,5 %) jedinců ažkenázského původu nositel onemocnění.

Patofyziologie

Nemoc Canavanové má autozomálně recesivní dědičnost.

Nemoc Canavanové se dědí autozomálně recesivně. Pokud jsou oba rodiče nositeli, je šance mít postižené dítě 25%. Genetické poradenství a genetické testování se doporučuje rodinám s oběma rodiči přenašeči.

Nemoc je způsobena vadným genem ASPA, který je zodpovědný za produkci enzymu aspartoacylázy . Snížená aktivita aspartoacylázy brání normálnímu rozpadu acetyl aspartátu, přičemž akumulace N- acetylaspartátu nebo nedostatek jeho dalšího metabolismu narušuje růst myelinového obalu nervových vláken mozku. Myelinové pouzdro je obal, který obklopuje nervové buňky a působí jako izolátor, což umožňuje efektivní přenos nervových impulsů.

Diagnóza

Diagnóza novorozenecké / kojenecké nemoci Canavanové závisí na prokázání velmi vysoké koncentrace kyseliny N-acetylaspartové (NAA) v moči. U mírné / juvenilní nemoci Canavanové může být NAA jen mírně zvýšená; diagnóza se opírá o molekulárně genetické testování ASPA, genu kódujícího enzym aspartoacylázu.^[zdroj?]

Příznaky a symptomy

Příznaky nejčastější (a nejzávažnější) formy nemoci Canavanové se obvykle objevují v raném dětství, obvykle mezi prvními třemi až šesti měsíci věku. Nemoc Canavanové pak rychle postupuje, s typickými případy zahrnujícími mentální postižení, ztrátu dříve získaných motorických dovedností, potíže s krmením, abnormální svalový tonus (tj. hypotonie – která se může nakonec promítnout do spasticity), špatná kontrola hlavy a megalocefalie (abnormálně zvětšená hlava). Může se také objevit paralýza, slepota nebo záchvaty.

Existuje ale také mnohem méně častá varianta nemoci Canavanové, která je obecně mnohem méně závažná a zahrnuje pozdější nástup příznaků, které jsou často mírné a nespecifické natolik, aby byly nerozpoznány jako projevy nemoci Canavanové. Zdá se, že tato varianta nemá žádný vliv na životnost, a je obvykle omezena na drobné případy zpoždění rozvoje řeči a motorických dovedností.

Prognóza

Častější a závažnější verze choroby Canavanové má obvykle za následek rozvoj život ohrožujících stavů nebo smrt do deseti let věku, i když je průměrná délka života proměnlivá a velmi závisí na konkrétních okolnostech. Mírnější varianty nemoci zřejmě nemají žádný vliv na délku života.

Léčba

Uznané léky

Na nemoc Canavanové není znám žádný mezinárodně povolený lék ani standardní léčba. Standardní léčba je obvykle symptomatická a podpůrná. Fyzikální terapie může pomoci zlepšit motorické dovednosti a vzdělávací programy mohou pomoci zlepšit komunikační dovednosti. Záchvaty jsou léčeny antiepileptiky a gastrostomie pomáhá udržovat dostatečný příjem potravy a hydrataci, pokud existují potíže s polykáním.

Experimentální výzkumy léčby

Experimentální léčba používá citrát lithný. Pokud má člověk chorobu Canavanové, jeho hladiny N- acetyl aspartátu jsou chronicky zvýšené. Citrát lithný prokázal na genetickém modelu choroby Canavanové u potkanů, že je schopen významně snížit hladiny N-acetyl aspartátu. Při testování na člověku se stav subjektu během 2 týdenního vymývacího období po vysazení lithia zvrátil. Výzkum odhalil jak snížené hladiny N- acetyl aspartátu v testovaných oblastech mozku, tak spektroskopické hodnoty magnetické rezonance, které jsou charakterističtější pro normální vývoj a myelinaci. Tyto důkazy naznačují, že by mohla být provedena větší kontrolovaná studie lithia kvůli podpůrné léčbě pro děti s chorobou Canavanové.

Výzkum zahrnující suplementaci triacetinu ukázal slibný výsledek u potkanů. Triacetin, který lze enzymaticky štěpit za vzniku acetátu, vstupuje do mozku snadněji než záporně nabitý acetát. Vadný enzym u choroby Canavanové, aspartoacyláza, převádí N- acetylaspartát na aspartát a acetát. Mutace v genu pro aspartoacylázu zabraňují rozpadu N- acetylaspartátu a snižují dostupnost acetátu mozku během vývoje mozku. Acetátová suplementace pomocí triacetinu má poskytnout chybějící acetát, takže vývoj mozku může normálně pokračovat.^[zdroj?]

Experimentální genové terapie

Výsledky experimentů s genovou terapií, publikované v roce 2002, využily zdravý gen k převzetí role místo genu defektního, který způsobuje chorobu Canavanové. Z povoleného testovacího experimentu na pacientech, jehož výsledky byly publikovány v roce 2012, vyplývalo, že tato metoda zlepšila život pacientů bez dlouhodobých nežádoucích účinků během pětiletého sledování.

Tým vědců vedený Paolou Leone z University of Medicine and Dentistry v New Jersey vyzkoušel postup zahrnující zavedení šesti katetrů do mozku, které dodávají roztok obsahující 600 až 900 miliard upravených virových částic. Virus, což je upravená verze adeno-asociovaného viru, je navržen tak, aby nahradil aspartoacylázový enzym. Děti dosud léčené tímto postupem vykázaly výrazná zlepšení, včetně růstu myelinu, současně se sníženými hladinami toxinu N -acetyl-aspartátu.

• Výzkum genové terapie lékařky Paoly Leone započal na Yaleově univerzitě, kde vedla výzkum v letech 1996–1998.
• První pacientka Lindsay Karlin byla léčená genovou terapií již v roce 1996.
• V letech 2001–2005 bylo díky vládnímu grantu léčeno 13 dětí genovou terapií. Avšak poslední, federální grant skončil lékařce Paole Leone roku 2018.
• Výzkum genových terapií nemoci Canavanové může být základem, případně významně pomoci při výzkumu genových terapií pro Alzheimerovu nemoc, Parkinsonovu nemoc či roztroušenou sklerózu.
• Děti takto léčené dosáhly významného zlepšení, opět jim začal růst myelin, snížila se jim hladina toxinu N -acetyl-aspartátu. Vývoj před několika lety prakticky přestal kvůli ukončeným grantům a kvůli minimu dětí s touto nemocí.
• Výzkum byl obnoven kvůli skupině 9-10 dětí s touto nemocí, pro které FDA v prosinci 2020 schválil experimentální genovou léčbou v rámci klinického testování. 8.4.2021 byla podána genová terapie prvnímu dítěti z této skupiny. Stalo se tak v Daytonu v Ohiu, kde působí spolupracovník Paoly Leone, Dr. Christopher Janson, a proto se toto klinické testování také nazývá „Dayton trial“. V květnu 2021 ještě nejsou známa výrazná zlepšení a výsledky aktivity aplikovaných vektorů, rodiče však popisují současný stav dítěte pozitivně.

Tým výzkumníků pod vedením Guangpinga Gaa z Lékařské fakulty University of Massachusetts pracuje na vývoji optimalizované genové substituční terapii založené na rAAV, která by cestovala přes hematoencefalickou bariéru.

Vědci z University of Toledo (USA) objevili první inhibitory N- acetyltransferázy, které by mohly pomoci dětem s nemocí Canavanové.

Slovenka Lívia

Téměř dvouleté děvčátko Lívia z obce Pichne v okrese Snina, které má tuto nemoc, se může stát nejmladší léčenou pacientkou s nemocí Canavanové na světě. Při včasném zahájení léčby by mohla mít naději na menší poškození mozku a delší život. Výzkum a vývoj genu na míru stojí 1 000 000 eur – jednalo by se o léčbu v experimentálním stádiu, kterou neproplácí zdravotní pojišťovna. Na podporu veřejné sbírky vzniklo i občanské sdružení. Sbírka byla úspěšně dokončena na přelomu listopadu/prosince 2020 a nyní (květen 2021) Livia čeká na zahájení genové terapie u doktorky Paoly Leone v USA.

Měsíc leukodystrofických nemocí

Září je měsícem povědomí o leukodystrofii – jedná se o skupinu vzácných metabolických a genetických nemocí, mezi které patří i nemoc Canavanové.

Odkazy

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Canavan disease na anglické Wikipedii.

Externí odkazy

• Vliv nemoci Canavanové na život dítěte a jeho rodinu – bakalářská práce
• Canavanova nemoc očima praktického lékaře
• Nemoc Canavanové – Češka Lucie Suková (2006–2019)
• Canavan Foundation – americká nadace pro prevenci a léčbu nemoci Canavanové