Gouldova–Jacobsova reakce

Gouldova–Jacobsova reakce je organická syntéza pro přípravu chinolinů a derivátů 4-hydroxychinolinu. Gouldova–Jacobsova reakce představuje řadu reakcí. Tato řada začíná kondenzací/substitucí anilinu s alkoxymethylenmalonátem nebo acylmalonátem za vzniku anilidomethylenmalonátu esteru. Poté se procesem šestielektronové cyklizace vytvoří 4-hydroxychinolin-3-karboxylát, který existuje většinou ve 4-oxo formě (4-chinolon-3-karboxylát). Bazickou hydrolýzou tohoto esteru, následovanou kyselým zpracováním reakční směsi vzniká 4-chinolon-3-karboxylová kyselina. Po tomto kroku následuje dekarboxylace, čímž se získá 4-hydroxychinolin. Gouldova–Jacobsova reakce je použitelná pro aniliny s elektron donorními skupinami v meta-poloze.

Obecné reakční schéma Gouldovy–Jacobsovy reakce

Touto reakcí lze syntetizovat 4-chinolinol a jeho deriváty. Při této reakci anilin nebo derivát anilinu nejprve reaguje s derivátem kyseliny malonové (ethyl ethoxymethylidenmalonátem) substitucí ethoxyskupiny dusíkem. Benzanulace probíhá působením tepla na vzniklý arylamino-methylidenmalonát. Esterová skupina se hydrolyzuje hydroxidem sodným na karboxylovou kyselinu a dekarboxylací opět působením tepla vzniká 4-hydroxychinolin.

Gouldova–Jacobsova reakce

Rozšíření Gouldova–Jacobsova přístupu může připravit nesubstituované mateřské heterocykly s kondenzovaným pyridinovým kruhem Skraupova typu (viz Skraupova reakce).

Mechanismus

Mechanismus Gouldovy–Jacobsovy reakce začíná nukleofilním atakem dusíku anilinu, následovaným eliminací ethanolu za vzniku produktu kondenzace. Šestielektronovou cyklizační reakcí se ztrátou další molekuly ethanolu se vytvoří ethyl 4-hydroxychinolin-3-karboxylát. Enol forma se může keto-enol tautomerií přeměnit na keto formu – ethyl 4-oxo-2,4-dihydrochinolin-3-karboxylát. Protonací dusíku vznikne ethyl 4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát.

Mechanismus pro Gouldovu–Jacobsovu reakci

Příklady a aplikace

Příkladem je syntéza 4,7-dichlorchinolinu.

• Floctafenin a glafenin jsou dvojice fenamátových nesteroidních protizánětlivých látek (non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), jejichž syntézy spoléhají na Gouldovu-Jacobsovu reakci
• Několik chinolonových antibiotických struktur, jako je rosoxacin, kyselina oxolinová, droxacin atd.

Dalším příkladem je syntéza antimalarik jako aminoalkylaminoderivátů 2,3-dihydrofurochinolinů

Tyto sloučeniny se používají jako antimalarika.

Gouldova reakce se také používá k přeměně 5-aminoindolu na chinoliny za účelem syntézy derivátů pyrazolo [4,3- c] pyrrolo [3,2- f] chinolin-3-onu jako modifikovaných analogů pyrazolochinolinonu. Tyto sloučeniny mají potenciál působit jako antagonisté na centrálních benzodiazepinových receptorech (BZR) v oocytech drápatky vodní (Xenopus laevis).

Konverze 5-aminoindolu na chinoliny Gouldovou–Jacobsovou reakcí za účelem syntézy derivátů pyrazolo [4,3-c] pyrrolo [3,2-f] chinolin-3-onu

Gouldova–Jacobsova reakce se také používá jak konvenčně s kondenzačními kroky, tak s acyklickým intermediátem a s jednokrokovým mikrovlnným ozářením k syntéze ethyl 4-oxo-8,10-substituovaných-4,8-dihydropyrimido [1,2-c] pyrrolo [3,2-e] pyrimidin-3-karboxylátů.

Konvenční a mikrovlnný radiační přístup k syntéze ethyl-4-oxo-8,10-substituovaných-4,8-dihydropyrimido [1,2-c] pyrrolo [3,2-e] pyrimidin-3-karboxylátů Gouldovou–Jacobsovou reakcí

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Gould–Jacobs reaction na anglické Wikipedii.

Externí odkazy

• Obrázky, zvuky či videa k tématu Gouldova–Jacobsova reakce na Wikimedia Commons