ZBP1

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

Z-DNA-binding protein 1 (ZBP1), též známý jako DNA-dependent activator of IFN-regulatory factors (DAI) nebo také DML-1 je receptor vrozené imunity regulující tvorbu prozánětlivých cytokinů[1], buněčnou smrt a aktivaci NLRP3 inflamazomu[2].

Struktura[editovat | editovat zdroj]

Na N-terminální částí proteinu ZBP1 se nachází 2 Zα domény. Tyto Zα domény zprostředkovávají vazbu na RNA nacházející se v levotočivé Z konformaci včetně endogenních RNA molekul pocházejících z endogenních retroelementů[3][4][5]. 2 Zα domény se mohou vázat i dsDNA[6], pokud je navázaná DNA v B konformaci, tak ji ZBP1 konvertuje na Z konformaci[7], kterou také váže[8]. Vedle těchto domén se na vazbě dsDNA podílí i centrální D3 doména[1]. D3 domény obsahují 2 RHIM motivy, které zprostředkovávají homotypickou vazbu s kinázami RIP1 a RIP3[9]. C koncová doména interaguje s kinázou TBK1 a transkripčním faktorem IRF3[6].

Funkce[editovat | editovat zdroj]

Protein ZBP1 váže DNA vyskytující se v cytosolu buňky a iniciuje signalizaci podporující zánět. Po vazbě na DNA dochází k oligomerizaci/multimerizaci ZBP1, na který se pak váže kináza TBK1, která fosforyluje protein ZPB1 a transkripční faktor IRF3. Fosforylovaný IRF3 dimerizuje a přesouvá se do jádra, kde reguluje transkripci[1][6]. Na oligomerizující/multimerizující ZBP1 také homotypicky interaguje s kinázami RIP1 a RIP3, tyto kinázy se pomocí svých RHIM motivů vážou na RHIM motivy na ZBP1. Tato interakce vede k aktivaci transkripčního faktoru NF-κB. Pro aktivaci tohoto transkripčního faktoru je nutná kinázová aktivita proteinu RIP3, který se při této signalizaci autofosforyluje[9][10]. Takto ZBP1 při detekci DNA vyvolá produkci prozánětlivých cytokinů a interferonů typu I.  Zároveň ZBP1 není jediný receptor sloužící jako senzor DNA v cytosolu, jeho inhibice totiž nezablokuje tvorbu IFNβ při stimulaci buněk pomocí DNA[1].

Regulace buněčné smrti[editovat | editovat zdroj]

ZBP1 při nákaze myší cytomegalovirem (MCMV) indukuje nekrózu infikovaných buněk, která je závislá na kináze RIP3 a intaktních Zα doménách, které vážou virové RNA. Takto zprostředkovaná nekróza působí protektivně při infekci a snižuje replikaci a šíření viru v organismu[5][11]. Při nákaze lidských buněk lidským cytomegalovirem in vitro zase ZBP1 indukuje tvorbu INFβ[12].

ZBP1 také v myších rozeznává RNA virus chřipky A (IAV), byla popsána jeho vazba na virové ribonukleoproteiny v cytosolu buňky. po tomto rozeznání je ZBP1 polyubikvitinován a iniciuje speciální buněčnou smrt PANoptózu, která spojuje aspekty apoptózy, nekroptózy a pyroptózy[13]. Součástí této buněčné smrti je na kináze RIP3 závislá aktivace NLRP3 inflamazomu vedoucí k aktivaci kaspázy 1 a následnému štěpení pro-IL-1β a pro-IL-18 na biologicky aktivní IL-1β a IL-18. ZBP1 v tomto případě vytváří komplex obsahující proteiny RIP1, RIP3, FADD, MLKL a kaspázu 8, kaspázu 6, tento komplex pak iniciuje PANoptózu. Iniciace PANoptózy je v tomto případě závislá na signalizaci interferonů typu I, které zvyšují expresi ZBP1. Tímto ZBP1 reguluje patogenezi a imunopatologii IAV a omezuje replikaci viru v organismu[14][15][16][17].

Regulace[editovat | editovat zdroj]

Na regulaci ZBP1-zprostředkované nekroptózy se podílí endogenní proteiny, které s proteinem ZBP1 interagují během PANoptózy. Mezi negativní regulátory ZBP1 patří kináza RIP1, protein FADD a kaspáza 8. Mutace v RHIM motivech kinázy RIP1 způsobuje u myší perinatální letalitu. Pokud je tato mutace vnesena jen do buněk keratinocytů, tak způsobuje zánětlivé onemocnění kůže. RIP1 totiž pomocí svých RHIM motivů váže RIP3 a zabraňuje interakci RIP3 a ZBP1, která by podporovala nekroptózu[18][19]. Delece proteinu FADD v buňkách střevního epitelu u myší navodí kolitidu [20]. A inhibice kaspáz v myších plicních fibroblastech in vitro způsobí nekroptózu zprostředkovanou proteinem ZBP1[3].

Signalizace přes ZBP1 je cílem několika virových proteinů. Mezi tyto proteiny patří vIRA/M45 z viru MCMV. Tento protein má svůj vlastní RHIM motiv, který váže ZBP1, RIP1 a RIP3, tím zabraňuje proteinu ZBP1 interagovat s RIP1 a RIP3 a snižuje fosforylaci RIP3. vIRA také inhibuje aktivaci transkripčního faktoru NF-κB indukovanou pomocí ZBP1[9]. MCMV, který má mutovaný RHIM motiv protein vIRA, se nedokáže zabránit buněčné smrti indukované pomocí ZBP1 a množí se hůře než WT MCMV[11].

Reference[editovat | editovat zdroj]

  1. ↑ a b c d WANG, Z.; CHOI, M. K.; BAN, T. Regulation of innate immune responses by DAI (DLM-1/ZBP1) and other DNA-sensing molecules. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008-04-08, roč. 105, čís. 14, s. 5477–5482. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.0801295105. PMID 18375758. (anglicky) 
  2. ↑ ZHENG, Min; KANNEGANTI, Thirumala‐Devi. The regulation of the ZBP1‐NLRP3 inflammasome and its implications in pyroptosis, apoptosis, and necroptosis (PANoptosis). Immunological Reviews. 2020-09, roč. 297, čís. 1, s. 26–38. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 0105-2896. DOI 10.1111/imr.12909. (anglicky) 
  3. ↑ a b JIAO, Huipeng; WACHSMUTH, Laurens; KUMARI, Snehlata. Z-nucleic-acid sensing triggers ZBP1-dependent necroptosis and inflammation. Nature. 2020-04, roč. 580, čís. 7803, s. 391–395. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/s41586-020-2129-8. PMID 32296175. (anglicky) 
  4. ↑ PLACIDO, Diana; BROWN, Bernard A.; LOWENHAUPT, Ky. A Left-Handed RNA Double Helix Bound by the Zα Domain of the RNA-Editing Enzyme ADAR1. Structure. 2007-04, roč. 15, čís. 4, s. 395–404. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. DOI 10.1016/j.str.2007.03.001. PMID 17437712. (anglicky) 
  5. ↑ a b MAELFAIT, Jonathan; LIVERPOOL, Layal; BRIDGEMAN, Anne. Sensing of viral and endogenous RNA by ZBP 1/ DAI induces necroptosis. The EMBO Journal. 2017-09, roč. 36, čís. 17, s. 2529–2543. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 0261-4189. DOI 10.15252/embj.201796476. PMID 28716805. (anglicky) 
  6. ↑ a b c TAKAOKA, Akinori; WANG, ZhiChao; CHOI, Myoung Kwon. DAI (DLM-1/ZBP1) is a cytosolic DNA sensor and an activator of innate immune response. Nature. 2007-07, roč. 448, čís. 7152, s. 501–505. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/nature06013. (anglicky) 
  7. ↑ HA, Sung Chul; VAN QUYEN, Dong; HWANG, Hye-Yeon. Biochemical characterization and preliminary X-ray crystallographic study of the domains of human ZBP1 bound to left-handed Z-DNA. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 2006-02, roč. 1764, čís. 2, s. 320–323. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. DOI 10.1016/j.bbapap.2005.12.012. (anglicky) 
  8. ↑ SCHWARTZ, Thomas; BEHLKE, Joachim; LOWENHAUPT, Ky. [No title found]. Nature Structural Biology. 2001-09-01, roč. 8, čís. 9, s. 761–765. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. DOI 10.1038/nsb0901-761. 
  9. ↑ a b c REBSAMEN, Manuele; HEINZ, Leonhard X; MEYLAN, Etienne. DAI/ZBP1 recruits RIP1 and RIP3 through RIP homotypic interaction motifs to activate NF‐κB. EMBO reports. 2009-08, roč. 10, čís. 8, s. 916–922. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 1469-221X. DOI 10.1038/embor.2009.109. PMID 19590578. (anglicky) 
  10. ↑ KAISER, William J.; UPTON, Jason W.; MOCARSKI, Edward S. Receptor-Interacting Protein Homotypic Interaction Motif-Dependent Control of NF-κB Activation via the DNA-Dependent Activator of IFN Regulatory Factors. The Journal of Immunology. 2008-11-01, roč. 181, čís. 9, s. 6427–6434. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.181.9.6427. PMID 18941233. (anglicky) 
  11. ↑ a b UPTON, Jason W.; KAISER, William J.; MOCARSKI, Edward S. DAI/ZBP1/DLM-1 Complexes with RIP3 to Mediate Virus-Induced Programmed Necrosis that Is Targeted by Murine Cytomegalovirus vIRA. Cell Host & Microbe. 2012-03, roč. 11, čís. 3, s. 290–297. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. DOI 10.1016/j.chom.2012.01.016. PMID 22423968. (anglicky) 
  12. ↑ DEFILIPPIS, Victor R.; ALVARADO, David; SALI, Tina. Human Cytomegalovirus Induces the Interferon Response via the DNA Sensor ZBP1. Journal of Virology. 2010-01-01, roč. 84, čís. 1, s. 585–598. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 0022-538X. DOI 10.1128/JVI.01748-09. PMID 19846511. (anglicky) 
  13. ↑ SAMIR, Parimal; MALIREDDI, R. K. Subbarao; KANNEGANTI, Thirumala-Devi. The PANoptosome: A Deadly Protein Complex Driving Pyroptosis, Apoptosis, and Necroptosis (PANoptosis). Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2020-06-03, roč. 10, s. 238. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 2235-2988. DOI 10.3389/fcimb.2020.00238. PMID 32582562. 
  14. ↑ KURIAKOSE, Teneema; MAN, Si Ming; MALIREDDI, R. K. Subbarao. ZBP1/DAI is an innate sensor of influenza virus triggering the NLRP3 inflammasome and programmed cell death pathways. Science Immunology. 2016-08-12, roč. 1, čís. 2, s. aag2045–aag2045. PMID: 28783694. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 2470-9468. DOI 10.1126/sciimmunol.aag2045. PMID 28783694. (anglicky) 
  15. ↑ KESAVARDHANA, Sannula; KURIAKOSE, Teneema; GUY, Clifford S. ZBP1/DAI ubiquitination and sensing of influenza vRNPs activate programmed cell death. Journal of Experimental Medicine. 2017-08-07, roč. 214, čís. 8, s. 2217–2229. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.20170550. PMID 28634194. (anglicky) 
  16. ↑ ZHENG, Min; KARKI, Rajendra; VOGEL, Peter. Caspase-6 Is a Key Regulator of Innate Immunity, Inflammasome Activation, and Host Defense. Cell. 2020-04, roč. 181, čís. 3, s. 674–687.e13. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. DOI 10.1016/j.cell.2020.03.040. PMID 32298652. (anglicky) 
  17. ↑ THAPA, Roshan J.; INGRAM, Justin P.; RAGAN, Katherine B. DAI Senses Influenza A Virus Genomic RNA and Activates RIPK3-Dependent Cell Death. Cell Host & Microbe. 2016-11, roč. 20, čís. 5, s. 674–681. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. DOI 10.1016/j.chom.2016.09.014. PMID 27746097. (anglicky) 
  18. ↑ NEWTON, Kim; WICKLIFFE, Katherine E.; MALTZMAN, Allie. RIPK1 inhibits ZBP1-driven necroptosis during development. Nature. 2016-12, roč. 540, čís. 7631, s. 129–133. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/nature20559. (anglicky) 
  19. ↑ LIN, Juan; KUMARI, Snehlata; KIM, Chun. RIPK1 counteracts ZBP1-mediated necroptosis to inhibit inflammation. Nature. 2016-12, roč. 540, čís. 7631, s. 124–128. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/nature20558. PMID 27819681. (anglicky) 
  20. ↑ WELZ, Patrick-Simon; WULLAERT, Andy; VLANTIS, Katerina. FADD prevents RIP3-mediated epithelial cell necrosis and chronic intestinal inflammation. Nature. 2011-09, roč. 477, čís. 7364, s. 330–334. Dostupné online [cit. 2021-02-10]. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/nature10273. (anglicky) 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=ZBP1&oldid=23794354“