Nádorové mikroprostředí

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

Nádorové mikroprostředí zahrnuje všechny buněčné i nebuněčné složky, které jsou součástí nádorové tkáně[1][2] a zároveň i interakce mezi nádorovými buňkami a zdravými tkáněmi přímo v nádoru či jeho blízkém okolí.[3][4] V naprosté většině nádorů se kromě samotných transformovaných buněk nachází i krevní a lymfatické cévy, leukocyty, fibroblasty, cytokiny a další signální molekuly či složky extracelulární matrix. Navíc je prostředí nádoru specifické i svými fyzikálně-chemickými vlastnosti jako je pH či parciální tlak kyslíku. Všechny tyto složky tvoří nádorové mikroprostředí a ovlivňují progresi nádoru.[5][6][7] Na rozdíl od dalších termínu označujících součásti nádoru (nádorový parenchym, nádorové stroma aj.), se výrazem nádorové mikroprostředí zdůrazňuje zejména dynamika a reciprocita funkčních vztahů mezi jednotlivými složkami.[4][8][6]

Historie[editovat | editovat zdroj]

První teorie týkající se vztahu mezi nádorovými buňkami a zdravou tkání se objevily už v druhé polovině 19. století, kdy si Rudolf Virchow (mimo jiné jeden z průkopníku buněčné teorie[9]) všiml na jedné straně charakteristické infiltrace nádorů bílými krvinkami a na straně druhé vyššího výskytu nádorů u pacientů s chronickými záněty.[9][10] Ještě významnější závěry publikoval roku 1889 James Paget v podobě tzv. „seed and soil“ hypotézy, která popisuje metastazování jako nenáhodný proces závislý na interakci nádorové buňky a vhodného prostředí v tkáni, tedy místě potenciální metastaze („seed and soil“, česky půda a semeno je metafora zdůrazňující podstatu recipročního vztahu mezi nádorovou buňkou –„semenem“ a tkání – „půdou“, nutného pro růst nádoru či metastáz).[6][11]

V druhé polovině 20. století začal vznikat moderní koncept nádorového mikroprostředí. Zpočátku se jednalo zejména o práce věnující se vztahu mezi angiogenezí a růstem nádoru[12][13] či o experimenty navazující na myšlenky Virchowa, zaměřené na asociaci nádorů s chronickým zánětem..[14][15] Od druhé poloviny 20. století až do současnosti postupně dochází k stále detailnějšímu popisu jednotlivých aspektů nádorového mikroprostředí: konkrétních populací imunitních buněk, vlivu cytokinů, chemokinů a dalších signálních molekul na nádorové buňky, vztahu mezi ECM (extracelulární matrix) a schopností buněk metastazovat či změnám nádorového mikroprostředí v závislosti na nejčastějších terapeutických postupech.[6]

Cévní zásobení nádoru[editovat | editovat zdroj]

Stejně jako v případě zdravých tkání a orgánů, i buňky nádoru potřebují zásobení kyslíkem a živinami či odvod metabolitů zprostředkovaný cévami. Jakmile velikost nádoru přesáhne řádově milimetry, dojde v důsledku hypoxického prostředí v nádorové tkáni k iniciaci růstu stávajících cév, popřípadě k jejich novotvorbě (angiogeneze či vaskulogeneze).[3][16] Růst cév je spouštěn signálními molekulami jako VEGF (vaskulární endotelový růstový faktor) či FGF (fibroblastový růstový faktor) produkovanými nádorovými buňkami v reakci na nedostatek kyslíku, nebo chronicky v důsledku mutace v některém z onkogenů.[17][18]

Kromě produkce pro-angiogenních faktorů transformovanými buňkami, existuje v nádoru i několik dalších mechanismů kterými k indukci vaskularizace dochází. Nádorové buňky mohou produkovat metaloproteázy, enzymy degradující extracelulární matrix a uvolňující tak VEGF, který je v ní vázaný.[17][18] Zdrojem VEGF a dalších pro-angiogenních molekul jsou často i netransformované buňky nádorového mikroprostředí, zejména pak tumor-asociované makrofágy (TAM).[5] Cévy v nádorech mají odlišnou morfologii od zdravé tkáně: jejich růst je chaotický, jsou dilatované, případně mají velmi heterogenní průsvit, obsahují slepá zakončení a jsou permeabilnější.[19][20]

Kromě primární funkce vaskulatury (zásobení kyslíkem a odvod metabolitů) navíc buňky endotelu tvořící cévy ovlivňují imunitní odpověď na nádor (produkcí chemokinů a adhezních molekul) a zároveň i schopnost transformovaných buněk metastazovat do okolí.[5]

Imunitní systém[editovat | editovat zdroj]

Schopnost imunitního systému rozpoznávat a likvidovat poškozené buňky vlastních tkání je stěžejním mechanismem bránícím vzniku a rozvoji nádorů, jak ukazuje zvýšený výskyt rakoviny u imunokompromitovaných osob a modelových organismů, a navíc i množství terapií (viz dále) zaměřených právě na stimulaci imunitní odpovědi proti nádorovým buňkám.[21][22] Pro eliminaci nádorů jsou stěžejní zejména cytotoxické T lymfocyty, které mají schopnost rozpoznat a likvidovat poškozené buňky.[23][4] Další subtypy imunitních buněk, které se podílí na eliminaci nádoru a jsou spojeny s lepší prognózou pacientů jsou M1 makrofágy a NK buňky.[21][4]

V kontrastu s již zmíněnými, existuje množství mechanismů, kterými složky imunitního systému naopak podporují růst a progresi nádoru, ať už přímo či skrz inhibici protinádorových imunitních mechanismů. Například MDSC (myeloidní supresorové buňky) a M2 makrofágy inhibují skrz produkci protizánětlivých cytokinů (TGFβ, IL-10) cytotoxickou imunitní odpověď proti nádorovým buňkám. TGFβ produkovaný těmito buňkami navíc stimuluje epiteliálně-mezenchymální tranzici (EMT) a angiogenezi a přispívá tak k schopnosti nádoru metastazovat.[24][5] Ke komplexitě vztahů mezi imunitním systémem a nádorem pak přispívá množství dalších složek imunitního systému jejichž vliv na nádor je stále nejasný, či které působí protichůdně v závislosti na typu nádoru. Příkladem jsou Th2 či Th17 či regulační T-lymfocyty, které jsou asociovány s lepší či horší prognózou v závislosti na typu nádoru[23] popřípadě, které mají jak pro- tak protinádorové efekty.[5]

Role fibroblastů a dalších složek nádorového mikroprostředí[editovat | editovat zdroj]

Dalšími buňkami hojně zastoupenými v mikroprostředí nádoru jsou fibroblasty. Ve zdravých tkáních fibroblasty produkují složky extracelulární matrix a při zranění se aktivují a napomáhají hojení. Obdobné efektorové mechanismy se uplatňují i v případě fibroblastů v nádoru, kde jsou tyto buňky konstitutivně aktivovány[25][16][26]. Již od poloviny 19. století vznikala dodnes uznávaná teorie, která pohlíží na nádor jako stále se nehojící ránu – „wound that do not heal" – a vysvětluje tak i složení nádorového mikroprostředí a jeho vztah k zánětu a fibróze[27][28]). Fibroblasty stimulují angiogenezi produkcí molekul jako VEGF či FGF.[25] Také napomáhají proliferaci nádorových buněk produkcí růstových faktorů, produkcí složek extracelulární matrix a její remodelací.[16]

Fibroblasty spolu s mezenchymálními kmenovými buňkami produkcí TGFβ stimulují EMT nádorových buněk a tím jejich schopnost metastazovat.[3][29] Mezenchymální kmenové buňky pak pravděpodobně hrají roli i při uchycování migrujících nádorových buněk v místech budoucích metastáz.[29]

Terapie zaměřené na modulaci nádorového mikroprostředí[editovat | editovat zdroj]

Vzhledem k tomu, že nádorové mikroprostředí přispívá k progresi a v pozdějších fázích i metastázím nádorových buněk, jsou jeho jednotlivé složky cílem mnoha terapií.

Jedním z cílů terapií je inhibice angiogeneze v nádoru a tím omezení jeho růstu a pravděpodobnosti metastaze. Terapie cílí na inhibici signálních drah stimulujících angiogenezi, například vyvázáním proangiogenních signálních molekul pomocí specifických protilátek (Bevacizumab, protilátka vázající VEGF a tím bránící jeho navázání na receptor)[30] či inhibicí příslušných receptorů (Cabozantinib, inhibitor receptoru pro VEGF).[31]

Přirozené schopnosti imunitního systému likvidovat nádorové buňky využívají různé druhy imunoterapií stimulující imunitní odpověď vůči nádoru. Může jít o nespecifickou stimulaci imunitního systému jako v případě BCG terapie či podávání cytokinů.[32] Významný úspěch v posledním desetiletí zaznamenaly terapie založené na blokaci PD-1 a CTLA-4: molekul inhibujících imunitní odpověď vůči nádoru.[33] Dalším nadějným imunoterapeutickým přístupem je využití T buněk s chimerními antigenními receptory.[34]

Reference[editovat | editovat zdroj]

  1. ↑ The tumour microenvironment. www.nature.com [online]. [cit. 2019-06-26]. Dostupné online. 
  2. ↑ NCI Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute [online]. 2011-02-02 [cit. 2019-06-26]. Dostupné online. (anglicky) 
  3. ↑ a b c BALKWILL, F. R.; CAPASSO, M.; HAGEMANN, T. The tumor microenvironment at a glance. Journal of Cell Science. 2012-12-01, roč. 125, čís. 23, s. 5591–5596. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 0021-9533. DOI 10.1242/jcs.116392. (anglicky) 
  4. ↑ a b c d BHOME, Rahul; BULLOCK, Marc D.; AL SAIHATI, Hajir A. A top-down view of the tumor microenvironment: structure, cells and signaling. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2015-05-29, roč. 3. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 2296-634X. DOI 10.3389/fcell.2015.00033. 
  5. ↑ a b c d e HANAHAN, Douglas; COUSSENS, Lisa M. Accessories to the Crime: Functions of Cells Recruited to the Tumor Microenvironment. Cancer Cell. 2012-3, roč. 21, čís. 3, s. 309–322. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. DOI 10.1016/j.ccr.2012.02.022. (anglicky) 
  6. ↑ a b c d MAMAN, Shelly; WITZ, Isaac P. A history of exploring cancer in context. Nature Reviews Cancer. 2018-6, roč. 18, čís. 6, s. 359–376. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 1474-175X. DOI 10.1038/s41568-018-0006-7. (anglicky) 
  7. ↑ SWIETACH, P.; VAUGHAN-JONES, R. D.; HARRIS, A. L. The chemistry, physiology and pathology of pH in cancer. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2014-02-03, roč. 369, čís. 1638, s. 20130099–20130099. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 0962-8436. DOI 10.1098/rstb.2013.0099. (anglicky) 
  8. ↑ NAJAFI, Masoud; GORADEL, Nasser Hashemi; FARHOOD, Bagher. Tumor microenvironment: Interactions and therapy: Najafi et al.. Journal of Cellular Physiology. 2019-5, roč. 234, čís. 5, s. 5700–5721. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. DOI 10.1002/jcp.27425. (anglicky) 
  9. ↑ a b SCHMIDT, A.; WEBER, O.F. In Memoriam of Rudolf Virchow: A Historical Retrospective Including Aspects of Inflammation, Infection and Neoplasia. Příprava vydání T. Dittmar, K.S. Zaenker, A. Schmidt. Basel: KARGER Dostupné online. ISBN 9783805580649. DOI 10.1159/000092961. S. 1–15. (anglicky) DOI: 10.1159/000092961. 
  10. ↑ BALKWILL, Fran; MANTOVANI, Alberto. Inflammation and cancer: back to Virchow?. The Lancet. 2001-2, roč. 357, čís. 9255, s. 539–545. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. DOI 10.1016/S0140-6736(00)04046-0. (anglicky) 
  11. ↑ FIDLER, Isaiah J. The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil' hypothesis revisited. Nature Reviews Cancer. 2003-6, roč. 3, čís. 6, s. 453–458. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 1474-175X. DOI 10.1038/nrc1098. (anglicky) 
  12. ↑ FOLKMAN, J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. Seminars in Oncology. 2002-12-16, roč. 29, čís. 6, s. 15–18. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. DOI 10.1016/S0093-7754(02)70065-1. (anglicky) 
  13. ↑ GULLINO, Pietro M.; GRANTHAM, Flora H.; BUTLER, Thomas P. Bulk Transfer of Fluid in the Interstitial Compartment of Mammary Tumors. Cancer Research. 1975-11-01, roč. 35, čís. 11, s. 3084–3088. PMID: 1182701. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 0008-5472. PMID 1182701. (anglicky) 
  14. ↑ DEVROEDE, Ghislain J.; TAYLOR, William F.; SAUER, William G. Cancer Risk and Life Expectancy of Children with Ulcerative Colitis. New England Journal of Medicine. 1971-7, roč. 285, čís. 1, s. 17–21. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 0028-4793. DOI 10.1056/NEJM197107012850103. (anglicky) 
  15. ↑ WEINSTEIN, I. Bernard; WIGLER, Michael; SLAGA, Thomas J. Effects of Antiinflammatory Agents on Mouse Skin Tumor Promotion, Epidermal DNA Synthesis, Phorbol Esterinduced Cellular Proliferation, and Production of Plasminogen Activator. Cancer Research. 1977-05-01, roč. 37, čís. 5, s. 1530–1536. PMID: 856468. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 0008-5472. PMID 856468. (anglicky) 
  16. ↑ a b c WANG, Maonan; ZHAO, Jingzhou; ZHANG, Lishen. Role of tumor microenvironment in tumorigenesis. Journal of Cancer. 2017, roč. 8, čís. 5, s. 761–773. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 1837-9664. DOI 10.7150/jca.17648. (anglicky) 
  17. ↑ a b HANAHAN, Douglas; WEINBERG, Robert A. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 2011-3, roč. 144, čís. 5, s. 646–674. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. DOI 10.1016/j.cell.2011.02.013. (anglicky) 
  18. ↑ a b SHCHORS, K. The Myc-dependent angiogenic switch in tumors is mediated by interleukin 1beta. Genes & Development. 2006-09-15, roč. 20, čís. 18, s. 2527–2538. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 0890-9369. DOI 10.1101/gad.1455706. (anglicky) 
  19. ↑ EGEBLAD, Mikala; NAKASONE, Elizabeth S.; WERB, Zena. Tumors as Organs: Complex Tissues that Interface with the Entire Organism. Developmental Cell. 2010-6, roč. 18, čís. 6, s. 884–901. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. DOI 10.1016/j.devcel.2010.05.012. (anglicky) 
  20. ↑ SIEMANN, Dietmar W. The unique characteristics of tumor vasculature and preclinical evidence for its selective disruption by Tumor-Vascular Disrupting Agents. Cancer Treatment Reviews. 2011-2, roč. 37, čís. 1, s. 63–74. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. DOI 10.1016/j.ctrv.2010.05.001. (anglicky) 
  21. ↑ a b BINNEWIES, Mikhail; ROBERTS, Edward W.; KERSTEN, Kelly. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nature Medicine. 2018-5, roč. 24, čís. 5, s. 541–550. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 1078-8956. DOI 10.1038/s41591-018-0014-x. (anglicky) 
  22. ↑ FRIDMAN, Wolf-Herman; DIEU-NOSJEAN, Marie-Caroline; PAGÈS, Franck. The Immune Microenvironment of Human Tumors: General Significance and Clinical Impact. Cancer Microenvironment. 2013-8, roč. 6, čís. 2, s. 117–122. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 1875-2292. DOI 10.1007/s12307-012-0124-9. (anglicky) 
  23. ↑ a b FRIDMAN, Wolf Herman; PAGÈS, Franck; SAUTÈS-FRIDMAN, Catherine. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nature Reviews Cancer. 2012-4, roč. 12, čís. 4, s. 298–306. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 1474-175X. DOI 10.1038/nrc3245. (anglicky) 
  24. ↑ NOY, Roy; POLLARD, Jeffrey W. Tumor-Associated Macrophages: From Mechanisms to Therapy. Immunity. 2014-7, roč. 41, čís. 1, s. 49–61. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. DOI 10.1016/j.immuni.2014.06.010. (anglicky) 
  25. ↑ a b SHIGA, Kazuyoshi; HARA, Masayasu; NAGASAKI, Takaya. Cancer-Associated Fibroblasts: Their Characteristics and Their Roles in Tumor Growth. Cancers. 2015-12-11, roč. 7, čís. 4, s. 2443–2458. Dostupné v archivu pořízeném dne 2017-12-03. ISSN 2072-6694. DOI 10.3390/cancers7040902. (anglicky)  Archivováno 3. 12. 2017 na Wayback Machine.
  26. ↑ FOSTER, Deshka S.; JONES, R. Ellen; RANSOM, Ryan C. The evolving relationship of wound healing and tumor stroma. JCI Insight. 2018-09-20, roč. 3, čís. 18. Dostupné online [cit. 2019-07-02]. ISSN 2379-3708. DOI 10.1172/jci.insight.99911. (anglicky) 
  27. ↑ FLIER, Jeffrey S.; UNDERHILL, Lisa H.; DVORAK, Harold F. Tumors: Wounds That Do Not Heal. New England Journal of Medicine. 1986-12-25, roč. 315, čís. 26, s. 1650–1659. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 0028-4793. DOI 10.1056/NEJM198612253152606. (anglicky) 
  28. ↑ BALKWILL, Fran; MANTOVANI, Alberto. Inflammation and cancer: back to Virchow?. The Lancet. 2001-2, roč. 357, čís. 9255, s. 539–545. Dostupné online [cit. 2019-07-02]. DOI 10.1016/S0140-6736(00)04046-0. (anglicky) 
  29. ↑ a b RIDGE, Sarah M.; SULLIVAN, Francis J.; GLYNN, Sharon A. Mesenchymal stem cells: key players in cancer progression. Molecular Cancer. 2017-12, roč. 16, čís. 1. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 1476-4598. DOI 10.1186/s12943-017-0597-8. (anglicky) 
  30. ↑ MEADOWS, K. L.; HURWITZ, H. I. Anti-VEGF Therapies in the Clinic. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2012-10-01, roč. 2, čís. 10, s. a006577–a006577. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 2157-1422. DOI 10.1101/cshperspect.a006577. (anglicky) 
  31. ↑ YAKES, F. M.; CHEN, J.; TAN, J. Cabozantinib (XL184), a Novel MET and VEGFR2 Inhibitor, Simultaneously Suppresses Metastasis, Angiogenesis, and Tumor Growth. Molecular Cancer Therapeutics. 2011-12-01, roč. 10, čís. 12, s. 2298–2308. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 1535-7163. DOI 10.1158/1535-7163.MCT-11-0264. (anglicky) 
  32. ↑ Immunotherapy. National Cancer Institute [online]. 2015-04-29 [cit. 2019-06-26]. Dostupné online. (anglicky) 
  33. ↑ SEIDEL, Judith A.; OTSUKA, Atsushi; KABASHIMA, Kenji. Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 Therapies in Cancer: Mechanisms of Action, Efficacy, and Limitations. Frontiers in Oncology. 2018-03-28, roč. 8. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 2234-943X. DOI 10.3389/fonc.2018.00086. 
  34. ↑ CAR T Cells: Engineering Immune Cells to Treat Cancer. National Cancer Institute [online]. 2013-12-06 [cit. 2019-06-26]. Dostupné online. (anglicky) 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Nádorové_mikroprostředí&oldid=21359728“