INPP5D

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

SHIP1 je enzym s fosfatázovou aktivitou tvořený mnoha doménami. U lidí je kódován genem INPP5D.[1][2][3] SHIP1 je exprimován převážně hematopoetickými buňkami,[4] ale také například osteoblasty[5] a buňkami endotelu.[6] Tato fosfatáza je důležitá pro regulaci buněčné aktivace, na čemž se podílí nejen katalyticky, ale i adaptorovými mechanismy. Přesun SHIP1 z cytosolu na cytoplazmatickou membránu, kde především plní svou funkci, je řízen tyrosinovou fosforylací intracelulárních řetězců buněčných transmembránových receptorů, na které se SHIP1 váže. Nedostatečná regulace SHIP1 vede k různým patologiím.[7]

Struktura a regulace aktivity[editovat | editovat zdroj]

SHIP1 je 145 kDa velký protein exprimovaný v několika alternativních setřihových variantách.[3] SHIP1 je členem rodiny inositol-polyfosfát-5-fosfatázy (INPP5).[3]

Na N-konci proteinu se nachází SH2 doména, která je důležitá pro interakci SHIP1 s fosforylovanými proteinovými řetězci. Centrální část proteinu tvoří vysoce konzervovaná fosfatázová doména, která na N-konci sousedí s PH-like doménou, která váže fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfát (PI(3,4,5)P3), a C-konci se překrývá s C2 doménou, která váže fosfatidylinositol-3,4-bisfosfát (PI(4, 5)P2). C-konec není strukturován, ale obsahuje oblast bohatou na prolin, která tvoří motiv typický pro vazbu SH3 domény, a také obsahuje sekvenci s tyrosinem 915 (Y915) a tyrosinem 1022 (Y1022) (v případě lidských buněk), která je typická pro interakci s doménou vázající fosfotyrosin (PTB doména).

Fosfatázová aktivita SHIP1 může být alostericky regulována fosforylací serinu 440 (Ser440) na fosfatázové doméně. Tato fosforylace je zprostředkována cAMP-dependentní proteinkinázou A (PKA)[8] či vazbou PI(3,4)P2 na C2 doménu.[9] Dále je také regulována fosforylace Y915 a Y1022, a tím vazba PTB domény na C-konec SHIP1.[10]

Funkce[editovat | editovat zdroj]

SHIP1 svým působením hydrolyzuje na cytoplasmatické membráně 5'-fosfát z PI(3,4,5)P3 a inositol- 1,3,4,5 -tetrakisfosfátu, čímž ovlivňuje vazbu mnoha proteinů na cytoplazmatickou membránu a tím mnoho signálních drah. Přístup k substrátu, který je umístěn na cytoplazmatické membráně, je zajištěn translokací SHIP1 z cytosolu na plazmatickou membránu, která je zprostředkována vazbou SH2 domény na fosforylované intracelulární řetězce buněčných transmembránových receptorů. Vazba SHIP1 na fosforylované inhibiční motivy imunoreceptorů založených na tyrosinu (ITIM) receptoru FcyRIIB inhibuje aktivaci B lymfocytů, včetně přílivu Ca2+.[11] SHIP1 může také interagovat s jinými inhibičními receptory a přispívat tak k negativní signalizaci.[12][13] Celkově je SHIP1 znám jako negativní regulátor proliferace a přežívání buněk. SHIP1 se též může vázat na částečně fosforylované imunoreceptorové tyrosinové aktivační motivy (ITAM) některých buněčných transmembránových receptorů, například T buněčných receptorů (TCR)[14] a CD79a/b.[15] SHIP1 se neváže pouze na intracelulární řetězce transmembránových receptorů. Svou SH2 doménou může také interagovat s fosforylovanými cytoplazmatickými proteiny, jako jsou SHC1[16] a DOK1.[17]

SHIP1 může též regulovat buněčnou signalizaci nezávisle pouze na katalytické aktivitě, jelikož může sloužit jako lešení pro další proteiny a regulovat tak protein-proteinové interakce.

Interakce[editovat | editovat zdroj]

Bylo prokázáno, že SHIP1 interaguje s DOK2,[18] Lyn,[19] CD22,[20] Grb2,[21] CRKL,[22] CD31,[23] DOK1[18][24] a SHC1.[1][18][25][26][27]

Klinický význam[editovat | editovat zdroj]

Špatná regulace funkce SHIP1 vede k různým patologiím. Na jedné straně je její zvýšená aktivita asociována s nádorovým bujením. Na druhé straně její nízká aktivita vede k autoinflamatorním onemocněním.[7] Právě tohoto poznatku je využito při vývoji léčiv. V případě autoinflamatorních onemocněních je snaha zvýšit aktivitu SHIP1 fosfatázy malými molekulami, které se vážou na C2 doménu a působí jako alosterické aktivátory. Aktuálně jsou v klinických testech 2 takové molekuly testované jako potenciální protizánětlivé látky: AQX-1125 (Rosiptor) a AQX-MN100.[28][29][9]

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku INPP5D na anglické Wikipedii.

  1. ↑ a b Damen JE, Liu L, Rosten P, Humphries RK, Jefferson AB, Majerus PW, Krystal G. The 145-kDa protein induced to associate with Shc by multiple cytokines is an inositol tetraphosphate and phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate 5-phosphatase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. February 1996, s. 1689–93. DOI 10.1073/pnas.93.4.1689. PMID 8643691. 
  2. ↑ Ware MD, Rosten P, Damen JE, Liu L, Humphries RK, Krystal G. Cloning and characterization of human SHIP, the 145-kD inositol 5-phosphatase that associates with SHC after cytokine stimulation. Blood. October 1996, s. 2833–40. PMID 8874179. 
  3. ↑ a b c Dostupné online. 
  4. ↑ Geier SJ, Algate PA, Carlberg K, Flowers D, Friedman C, Trask B, Rohrschneider LR. The human SHIP gene is differentially expressed in cell lineages of the bone marrow and blood. Blood. March 1997, s. 1876–85. Dostupné online. PMID 9058707.  Archivovaná kopie. www.bloodjournal.org [online]. [cit. 2019-02-07]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2019-01-31. 
  5. ↑ Hazen AL, Smith MJ, Desponts C, Winter O, Moser K, Kerr WG. SHIP is required for a functional hematopoietic stem cell niche. Blood. March 2009, s. 2924–33. DOI 10.1182/blood-2008-02-138008. PMID 19074735. 
  6. ↑ Zippo A, De Robertis A, Bardelli M, Galvagni F, Oliviero S. Identification of Flk-1 target genes in vasculogenesis: Pim-1 is required for endothelial and mural cell differentiation in vitro. Blood. June 2004, s. 4536–44. DOI 10.1182/blood-2003-11-3827. PMID 14982870. 
  7. ↑ a b Kerr WG. Inhibitor and activator: dual functions for SHIP in immunity and cancer. Annals of the New York Academy of Sciences. January 2011, s. 1–17. DOI 10.1111/j.1749-6632.2010.05869.x. PMID 21155837. 
  8. ↑ Zhang J, Walk SF, Ravichandran KS, Garrison JC. Regulation of the Src homology 2 domain-containing inositol 5'-phosphatase (SHIP1) by the cyclic AMP-dependent protein kinase. The Journal of Biological Chemistry. July 2009, s. 20070–8. DOI 10.1074/jbc.M109.016865. PMID 19494109. 
  9. ↑ a b Ong CJ, Ming-Lum A, Nodwell M, Ghanipour A, Yang L, Williams DE, Kim J, Demirjian L, Qasimi P, Ruschmann J, Cao LP, Ma K, Chung SW, Duronio V, Andersen RJ, Krystal G, Mui AL. Small-molecule agonists of SHIP1 inhibit the phosphoinositide 3-kinase pathway in hematopoietic cells. Blood. September 2007, s. 1942–9. DOI 10.1182/blood-2007-03-079699. PMID 17502453. 
  10. ↑ Lamkin TD, Walk SF, Liu L, Damen JE, Krystal G, Ravichandran KS. Shc interaction with Src homology 2 domain containing inositol phosphatase (SHIP) in vivo requires the Shc-phosphotyrosine binding domain and two specific phosphotyrosines on SHIP. The Journal of Biological Chemistry. April 1997, s. 10396–401. DOI 10.1074/jbc.272.16.10396. PMID 9099679. 
  11. ↑ Isnardi I, Bruhns P, Bismuth G, Fridman WH, Daëron M. The SH2 domain-containing inositol 5-phosphatase SHIP1 is recruited to the intracytoplasmic domain of human FcgammaRIIB and is mandatory for negative regulation of B cell activation. Immunology Letters. April 2006, s. 156–65. DOI 10.1016/j.imlet.2005.11.027. PMID 16406061. 
  12. ↑ Kuroiwa A, Yamashita Y, Inui M, Yuasa T, Ono M, Nagabukuro A, Matsuda Y, Takai T. Association of tyrosine phosphatases SHP-1 and SHP-2, inositol 5-phosphatase SHIP with gp49B1, and chromosomal assignment of the gene. The Journal of Biological Chemistry. January 1998, s. 1070–4. DOI 10.1074/jbc.273.2.1070. PMID 9422771. 
  13. ↑ Eissmann P, Beauchamp L, Wooters J, Tilton JC, Long EO, Watzl C. Molecular basis for positive and negative signaling by the natural killer cell receptor 2B4 (CD244). Blood. June 2005, s. 4722–9. DOI 10.1182/blood-2004-09-3796. PMID 15713798. 
  14. ↑ Osborne MA, Zenner G, Lubinus M, Zhang X, Songyang Z, Cantley LC, Majerus P, Burn P, Kochan JP. The inositol 5'-phosphatase SHIP binds to immunoreceptor signaling motifs and responds to high affinity IgE receptor aggregation. The Journal of Biological Chemistry. November 1996, s. 29271–8. DOI 10.1074/jbc.271.46.29271. PMID 8910587. 
  15. ↑ Manno B, Oellerich T, Schnyder T, Corso J, Lösing M, Neumann K, Urlaub H, Batista FD, Engelke M, Wienands J. The Dok-3/Grb2 adaptor module promotes inducible association of the lipid phosphatase SHIP with the BCR in a coreceptor-independent manner. European Journal of Immunology. November 2016, s. 2520–2530. DOI 10.1002/eji.201646431. PMID 27550373. 
  16. ↑ D'Ambrosio D, Hippen KL, Cambier JC. Distinct mechanisms mediate SHC association with the activated and resting B cell antigen receptor. European Journal of Immunology. August 1996, s. 1960–5. DOI 10.1002/eji.1830260842. PMID 8765045. (francouzsky) 
  17. ↑ Lemay S, Davidson D, Latour S, Veillette A. Dok-3, a novel adapter molecule involved in the negative regulation of immunoreceptor signaling. Molecular and Cellular Biology. April 2000, s. 2743–54. PMID 10733577. 
  18. ↑ a b c Dunant NM, Wisniewski D, Strife A, Clarkson B, Resh MD. The phosphatidylinositol polyphosphate 5-phosphatase SHIP1 associates with the dok1 phosphoprotein in bcr-Abl transformed cells. Cellular Signalling. May 2000, s. 317–26. DOI 10.1016/S0898-6568(00)00073-5. PMID 10822173. 
  19. ↑ Baran CP, Tridandapani S, Helgason CD, Humphries RK, Krystal G, Marsh CB. The inositol 5'-phosphatase SHIP-1 and the Src kinase Lyn negatively regulate macrophage colony-stimulating factor-induced Akt activity. The Journal of Biological Chemistry. October 2003, s. 38628–36. DOI 10.1074/jbc.M305021200. PMID 12882960. 
  20. ↑ Poe JC, Fujimoto M, Jansen PJ, Miller AS, Tedder TF. CD22 forms a quaternary complex with SHIP, Grb2, and Shc. A pathway for regulation of B lymphocyte antigen receptor-induced calcium flux. The Journal of Biological Chemistry. June 2000, s. 17420–7. DOI 10.1074/jbc.M001892200. PMID 10748054. 
  21. ↑ Kavanaugh WM, Pot DA, Chin SM, Deuter-Reinhard M, Jefferson AB, Norris FA, Masiarz FR, Cousens LS, Majerus PW, Williams LT. Multiple forms of an inositol polyphosphate 5-phosphatase form signaling complexes with Shc and Grb2. Current Biology. April 1996, s. 438–45. DOI 10.1016/S0960-9822(02)00511-0. PMID 8723348. 
  22. ↑ Arai A, Kanda E, Nosaka Y, Miyasaka N, Miura O. CrkL is recruited through its SH2 domain to the erythropoietin receptor and plays a role in Lyn-mediated receptor signaling. The Journal of Biological Chemistry. August 2001, s. 33282–90. DOI 10.1074/jbc.M102924200. PMID 11443118. 
  23. ↑ Pumphrey NJ, Taylor V, Freeman S, Douglas MR, Bradfield PF, Young SP, Lord JM, Wakelam MJ, Bird IN, Salmon M, Buckley CD. Differential association of cytoplasmic signalling molecules SHP-1, SHP-2, SHIP and phospholipase C-gamma1 with PECAM-1/CD31. FEBS Letters. April 1999, s. 77–83. DOI 10.1016/S0014-5793(99)00446-9. PMID 10350061. 
  24. ↑ van Dijk TB, van Den Akker E, Amelsvoort MP, Mano H, Löwenberg B, von Lindern M. Stem cell factor induces phosphatidylinositol 3'-kinase-dependent Lyn/Tec/Dok-1 complex formation in hematopoietic cells. Blood. November 2000, s. 3406–13. PMID 11071635. 
  25. ↑ Wisniewski D, Strife A, Swendeman S, Erdjument-Bromage H, Geromanos S, Kavanaugh WM, Tempst P, Clarkson B. A novel SH2-containing phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 5-phosphatase (SHIP2) is constitutively tyrosine phosphorylated and associated with src homologous and collagen gene (SHC) in chronic myelogenous leukemia progenitor cells. Blood. April 1999, s. 2707–20. PMID 10194451. 
  26. ↑ Leitges M, Gimborn K, Elis W, Kalesnikoff J, Hughes MR, Krystal G, Huber M. Protein kinase C-delta is a negative regulator of antigen-induced mast cell degranulation. Molecular and Cellular Biology. June 2002, s. 3970–80. DOI 10.1128/MCB.22.12.3970-3980.2002. PMID 12024011. 
  27. ↑ March ME, Lucas DM, Aman MJ, Ravichandran KS. p135 src homology 2 domain-containing inositol 5'-phosphatase (SHIPbeta ) isoform can substitute for p145 SHIP in fcgamma RIIB1-mediated inhibitory signaling in B cells. The Journal of Biological Chemistry. September 2000, s. 29960–7. DOI 10.1074/jbc.M003714200. PMID 10900203. 
  28. ↑ Archivovaná kopie [online]. [cit. 2019-02-07]. Dostupné v archivu pořízeném dne 2016-07-15. 
  29. ↑ [s.l.]: [s.n.] 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=INPP5D&oldid=23794283“