Proteázou aktivovaný receptor 2: Porovnání verzí

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Přejít na další porovnání →
Smazaný obsah Přidaný obsah
VizuálníWikitext
Vytvořeno překladem stránky „Protease-activated receptor 2“
značky: editace z rozšíření Překlad Překlad 2
(Žádný rozdíl)

Verze z 21. 6. 2020, 18:22

Proteázou aktivovaný receptor 2 (PAR2), také známý jako koagulační faktor II (trombin) receptor-like 1 (F2RL1) nebo receptor spřažený s G proteinem 11 (GPR11) je protein, který je u lidí kódován F2RL1 genem. PAR2 reguluje zánětlivé reakce,[1] obezitu,[2] metabolismus[3] a působí jako senzor proteolytických enzymů generovaných během infekce.[4] U lidí najdeme PAR2 mimo jiné ve vrstvě stratum granulosum epidermálních keratinocytů. Funkční PAR2 je také exprimován několika imunitními buňkami, jako jsou eosinofily, neutrofily, monocyty, makrofágy, dendritické buňky, žírné buňky a T buňky .[5]

Gen

Gen F2RL1 obsahuje dva exony a je široce exprimován v lidských tkáních. Předpovídaná proteinová sekvence je z 83 % identická s myší receptorovou sekvencí.[6]

Mechanismus aktivace

Aktivace vs. umlčení PAR

PAR2 je členem velké rodiny receptorů, které se skládají ze sedmi transmembránových alfa-helixových domén a přiléhajících smyček, které se na vnitrobuněčné straně cytoplasmatické membrány spojují s proteiny vázajícími se na guanosin-nukleotid. PAR2 je také členem rodiny proteázou aktivovaných receptorů (PAR). PAR2 je aktivován několika různými endogenními a exogenními proteázami. Je aktivován proteolytickým štěpením jeho extracelulárního amino-řetězce mezi argininem a serinem.[7] Nový exponovaný N-konec slouží jako upoutaný aktivační ligand, který se váže na konzervovanou oblast na druhé extracelulární smyčce (ECL2) a aktivuje receptor.[1] Tyto receptory mohou být také aktivovány neproteolyticky, exogenními peptidovými sekvencemi, které napodobují koncové aminokyseliny upoutaného aktivačního ligandu.[8] Dále může docházet k ireverzibilnímu umlčení receptoru, pokud je receptor štěpen na místech, která nesouvisejí se signalizací.[1] (viz obrázek)

Trypsin je hlavní proteáza štěpící PAR2, která iniciuje zánětlivou signalizaci. Bylo zjištěno, že i trombin ve vysokých koncentracích je schopen štěpit PAR2.[9] Další proteázou štěpící PAR2 je tryptáza, hlavní proteáza žírných buněk, která proteolytickým štěpením PAR2 indukuje vápníkovou signalizaci a proliferaci.[10] PAR receptory byly dále obecně identifikovány jako substráty kalikreinů, které souvisejí s různými zánětlivými a rakovinnými procesy. V případě PAR2 se jedná zejména o kalikrein-4, -5, -6 a -14. [11]

Funkce

Existuje mnoho studií zabývajících se objasněním funkce PAR2 v různých buňkách a tkáních.[12] V případě lidského parenchymu dýchacích cest a plic je PAR2 zodpovědný za zvýšenou proliferaci fibroblastů[13] a zvýšení hladiny IL-6, IL-8, PGE2 a Ca2+.[14] U myší se podílí na vazodilataci.[15] Spolu s PAR1 je jeho deregulace také zapojena do procesů migrace a diferenciace rakovinných buněk.[16]

Agonisté a antagonisté

Pro PAR2 byli objeveni silní a selektivní agonisté a antagonisté.[17] [18] [19]

Viz také

Reference

  1. ↑ a b c Heuberger DM, Schuepbach RA. Protease-activated receptors (PARs): mechanisms of action and potential therapeutic modulators in PAR-driven inflammatory diseases. Thrombosis Journal. 2019-03-29, s. 4. DOI 10.1186/s12959-019-0194-8. PMID 30976204.  Text was copied from this source, which is available under a Creative Commons Attribution 4.0 International License. Chybná citace: Neplatná značka <ref>; název „:0“ použit vícekrát s různým obsahem
  2. ↑ Lim J, Iyer A, Liu L, Suen JY, Lohman RJ, Seow V, Yau MK, Brown L, Fairlie DP. Diet-induced obesity, adipose inflammation, and metabolic dysfunction correlating with PAR2 expression are attenuated by PAR2 antagonism. FASEB Journal. December 2013, s. 4757–67. DOI 10.1096/fj.13-232702. PMID 23964081. 
  3. ↑ Badeanlou L, Furlan-Freguia C, Yang G, Ruf W, Samad F. Tissue factor-protease-activated receptor 2 signaling promotes diet-induced obesity and adipose inflammation. Nature Medicine. October 2011, s. 1490–7. DOI 10.1038/nm.2461. PMID 22019885. 
  4. ↑ Lee SE, Jeong SK, Lee SH. Protease and protease-activated receptor-2 signaling in the pathogenesis of atopic dermatitis. Yonsei Medical Journal. November 2010, s. 808–22. DOI 10.3349/ymj.2010.51.6.808. PMID 20879045. 
  5. ↑ Rattenholl A, Steinhoff M. Proteinase-activated receptor-2 in the skin: receptor expression, activation and function during health and disease. Drug News & Perspectives. September 2008, s. 369–81. DOI 10.1358/dnp.2008.21.7.1255294. PMID 19259550. 
  6. ↑ Dostupné online. 
  7. ↑ Guenther F, Melzig MF. Protease-activated receptors and their biological role - focused on skin inflammation. The Journal of Pharmacy and Pharmacology. December 2015, s. 1623–33. DOI 10.1111/jphp.12447. PMID 26709036. 
  8. ↑ Kawabata A, Kanke T, Yonezawa D, Ishiki T, Saka M, Kabeya M, Sekiguchi F, Kubo S, Kuroda R, Iwaki M, Katsura K, Plevin R. Potent and metabolically stable agonists for protease-activated receptor-2: evaluation of activity in multiple assay systems in vitro and in vivo. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. June 2004, s. 1098–107. DOI 10.1124/jpet.103.061010. PMID 14976227. S2CID 10806872. 
  9. ↑ Mihara K, Ramachandran R, Saifeddine M, Hansen KK, Renaux B, Polley D, Gibson S, Vanderboor C, Hollenberg MD. Thrombin-Mediated Direct Activation of Proteinase-Activated Receptor-2: Another Target for Thrombin Signaling. Molecular Pharmacology. May 2016, s. 606–14. DOI 10.1124/mol.115.102723. PMID 26957205. S2CID 24834327. 
  10. ↑ Akers IA, Parsons M, Hill MR, Hollenberg MD, Sanjar S, Laurent GJ, McAnulty RJ. Mast cell tryptase stimulates human lung fibroblast proliferation via protease-activated receptor-2. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. January 2000, s. L193-201. DOI 10.1152/ajplung.2000.278.1.l193. PMID 10645907. 
  11. ↑ Caliendo G, Santagada V, Perissutti E, Severino B, Fiorino F, Frecentese F, Juliano L. Kallikrein protease activated receptor (PAR) axis: an attractive target for drug development. Journal of Medicinal Chemistry. August 2012, s. 6669–86. DOI 10.1021/jm300407t. PMID 22607152. 
  12. ↑ Guenther F, Melzig MF. Protease-activated receptors and their biological role - focused on skin inflammation. The Journal of Pharmacy and Pharmacology. December 2015, s. 1623–33. DOI 10.1111/jphp.12447. PMID 26709036. 
  13. ↑ Akers IA, Parsons M, Hill MR, Hollenberg MD, Sanjar S, Laurent GJ, McAnulty RJ. Mast cell tryptase stimulates human lung fibroblast proliferation via protease-activated receptor-2. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. January 2000, s. L193-201. DOI 10.1152/ajplung.2000.278.1.l193. PMID 10645907. 
  14. ↑ Asokananthan N, Graham PT, Fink J, Knight DA, Bakker AJ, McWilliam AS, Thompson PJ, Stewart GA. Activation of protease-activated receptor (PAR)-1, PAR-2, and PAR-4 stimulates IL-6, IL-8, and prostaglandin E2 release from human respiratory epithelial cells. Journal of Immunology. April 2002, s. 3577–85. DOI 10.4049/jimmunol.168.7.3577. PMID 11907122. 
  15. ↑ Hennessey JC, McGuire JJ. Attenuated vasodilator effectiveness of protease-activated receptor 2 agonist in heterozygous par2 knockout mice. PLOS ONE. 2013-02-07, s. e55965. DOI 10.1371/journal.pone.0055965. PMID 23409098. Bibcode 2013PLoSO...855965H. 
  16. ↑ Bar-Shavit R, Maoz M, Kancharla A, Jaber M, Agranovich D, Grisaru-Granovsky S, Uziely B. Protease-activated receptors (PARs) in cancer: Novel biased signaling and targets for therapy. Methods in Cell Biology. 2016, s. 341–58. DOI 10.1016/bs.mcb.2015.11.006. PMID 26928551. 
  17. ↑ Gardell LR, Ma JN, Seitzberg JG, Knapp AE, Schiffer HH, Tabatabaei A, Davis CN, Owens M, Clemons B, Wong KK, Lund B, Nash NR, Gao Y, Lameh J, Schmelzer K, Olsson R, Burstein ES. Identification and characterization of novel small-molecule protease-activated receptor 2 agonists. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. December 2008, s. 799–808. DOI 10.1124/jpet.108.142570. PMID 18768780. S2CID 3246903. 
  18. ↑ Barry GD, Suen JY, Le GT, Cotterell A, Reid RC, Fairlie DP. Novel agonists and antagonists for human protease activated receptor 2. Journal of Medicinal Chemistry. October 2010, s. 7428–40. DOI 10.1021/jm100984y. PMID 20873792. 
  19. ↑ Yau MK, Liu L, Suen JY, Lim J, Lohman RJ, Jiang Y, Cotterell AJ, Barry GD, Mak JY, Vesey DA, Reid RC, Fairlie DP. PAR2 Modulators Derived from GB88. ACS Medicinal Chemistry Letters. December 2016, s. 1179–1184. DOI 10.1021/acsmedchemlett.6b00306. PMID 27994760. 

Další čtení

 

This article incorporates text from the United States National Library of Medicine, which is in the public domain.

Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteázou_aktivovaný_receptor_2&oldid=18744713“