Přeskočit na obsah

Pyroptóza

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

Pyroptóza je typem prozánětlivé programované buněčné smrti odlišné od apoptózy a je závislá na aktivaci enzymu kaspáza-1. Tento typ buněčné smrti je spouštěn různými patologickými stimuly, jako je mrtvice, srdeční infarkt, rakovina[1], a hlavně hraje klíčovou roli pro kontrolu mikrobiálních infekcí. Dysregulace pyroptózy ale také může vést k autoimunitním onemocněním.[2] Pyroptóza je indukována zánětlivými kaspázami, především kaspázou-1, ale také kaspázou-4, kaspázou-5 nebo myší kaspázou-11.[3]

Kaspáza-1 byla nejprve rozpoznána jako proteáza, která štěpí prekurzory prozánětlivých cytokinů IL-1 (IL-1β) a IL-18, ale aktivace kaspázy-1 může také vést k rychlé buněčné smrti způsobené rupturou membrány, čímž dojde k vylití buněčného obsahu do extracelulárního prostředí a uvolnění aktivovaných prozánětlivých cytokinů.[1][4]

Aktivace kaspázy-1

[editovat | editovat zdroj]

K aktivaci kaspázy-1 dochází skrze receptory NLR (NOD-like receptory), které jsou specializovanou skupinou intracelulárních proteinů hrající rozhodující úlohu v přirozených imunitních mechanismech hostitele. NLR protein NLRP3 (NACHT, LRR a PYD domény obsahující protein 3; také známý jako NALP3) reaguje na více stimulů, včetně toxinů tvořících póry, rozeznává také extracelulární ATP v přítomnosti různých PAMPs [5], krystaly kyseliny močové [6], virovou DNA a RNA, azbest [7] a nebo ultrafialové záření.[8] Mechanismus, kterým NLRP3 detekuje tuto divergentní skupinu signálů, nebyl zatím objasněn.[1]

NLR rozeznávající signály nebezpečí vytvářejí proteinový komplex zvaný inflamazom. Inflamazom je formován oligomerizujími NLR skrze jejich nukleotid-vazebnou doménu NACHT, dále u některých NLR, včetně NLRP3 dochází k připojení adaprotového proteinu ASC (Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD). ASC protein má dvě domény, PYD a CARD.[9] Přes PYD doménu se ASC váže na NLR a CARD doména interaguje s kaspázou-1 a aktivuje ji. Jiné NLR, jako je NLRC4, obsahují CARD doménu a mohou přímo interagovat s kaspázou-1.[10]

Aktivace IL-1β, IL-18 a indukce pyroptózy

[editovat | editovat zdroj]

Inflamasomem aktivovaná kaspáza-1 štěpí prekurzory prozánětlivých cytokinů IL-1β a IL-18 a k indukci pyroptózy. IL-1β je silným induktorem zánětu, vazodilatace a extravazace, ale hraje také důležitou roli při aktivaci adaptivního imunitního systému.[11] IL-18 podporuje produkci IFNγ u Th1 buněk, u NK buněk a cytotoxických T buněk, dále podporuje vývoj Th2 buněk a také rozvíjí lokální zánět.[12]

Pyroptóza vede k ruptuře plasmatické membrány a uvolňování intracelulárních molekul, jako je ATP, DNA, ASC oligomery a dalších, do extracelulárního prostředí. Společně jsou také uvolňovány cytokiny a celý tento proces vede k udržení a zesílení zánětu.[13] Takže ve výsledku tyto signály slouží jako spouštěč pro zahájení, zesílení a udržení zánětu.[3]

  1. a b c BERGSBAKEN, Tessa; FINK, Susan L.; COOKSON, Brad T. Pyroptosis: host cell death and inflammation. Nature reviews. Microbiology. 2009-2, roč. 7, čís. 2, s. 99–109. PMID 19148178 PMCID: PMC2910423. Dostupné online [cit. 2019-05-08]. ISSN 1740-1526. DOI 10.1038/nrmicro2070. PMID 19148178. 
  2. JAMES E. VINCE; FRANK, Daniel. Pyroptosis versus necroptosis: similarities, differences, and crosstalk. Cell Death & Differentiation. 2019-01, roč. 26, čís. 1, s. 99–114. Dostupné online [cit. 2019-05-08]. ISSN 1476-5403. DOI 10.1038/s41418-018-0212-6. (anglicky) 
  3. a b MAN, Si Ming; KARKI, Rajendra; KANNEGANTI, Thirumala-Devi. Molecular mechanisms and functions of pyroptosis, inflammatory caspases and inflammasomes in infectious diseases. Immunological reviews. 2017-5, roč. 277, čís. 1, s. 61–75. PMID 28462526 PMCID: PMC5416822. Dostupné online [cit. 2019-05-08]. ISSN 0105-2896. DOI 10.1111/imr.12534. PMID 28462526. 
  4. FINK, Susan L.; COOKSON, Brad T. Caspase-1-dependent pore formation during pyroptosis leads to osmotic lysis of infected host macrophages. Cellular Microbiology. 2006, roč. 8, čís. 11, s. 1812–1825. Dostupné online [cit. 2019-05-08]. ISSN 1462-5822. DOI 10.1111/j.1462-5822.2006.00751.x. (anglicky) 
  5. MARIATHASAN, Sanjeev; WEISS, David S.; NEWTON, Kim. Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP. Nature. 2006-03-09, roč. 440, čís. 7081, s. 228–232. PMID 16407890. Dostupné online [cit. 2019-05-08]. ISSN 1476-4687. DOI 10.1038/nature04515. PMID 16407890. 
  6. MARTINON, Fabio; PÉTRILLI, Virginie; MAYOR, Annick. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature. 2006-03-09, roč. 440, čís. 7081, s. 237–241. PMID 16407889. Dostupné online [cit. 2019-05-08]. ISSN 1476-4687. DOI 10.1038/nature04516. PMID 16407889. 
  7. DOSTERT, Catherine; PÉTRILLI, Virginie; VAN BRUGGEN, Robin. Innate immune activation through Nalp3 inflammasome sensing of asbestos and silica. Science (New York, N.Y.). 2008-05-02, roč. 320, čís. 5876, s. 674–677. PMID 18403674 PMCID: PMC2396588. Dostupné online [cit. 2019-05-08]. ISSN 1095-9203. DOI 10.1126/science.1156995. PMID 18403674. 
  8. FELDMEYER, Laurence; KELLER, Martin; NIKLAUS, Gisela. The inflammasome mediates UVB-induced activation and secretion of interleukin-1beta by keratinocytes. Current biology: CB. 2007-07-03, roč. 17, čís. 13, s. 1140–1145. PMID 17600714. Dostupné online [cit. 2019-05-08]. ISSN 0960-9822. DOI 10.1016/j.cub.2007.05.074. PMID 17600714. 
  9. MARTINON, Fabio; BURNS, Kimberly; TSCHOPP, Jürg. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Molecular Cell. 2002-8, roč. 10, čís. 2, s. 417–426. PMID 12191486. Dostupné online [cit. 2019-05-08]. ISSN 1097-2765. PMID 12191486. 
  10. MARTINON, F.; TSCHOPP, J. Inflammatory caspases and inflammasomes: master switches of inflammation. Cell Death and Differentiation. 2007-1, roč. 14, čís. 1, s. 10–22. PMID 16977329. Dostupné online [cit. 2019-05-08]. ISSN 1350-9047. DOI 10.1038/sj.cdd.4402038. PMID 16977329. 
  11. JOOSTEN, Leo A. B.; NETEA, Mihai G.; DINARELLO, Charles A. Interleukin-1β in innate inflammation, autophagy and immunity. Seminars in Immunology. 2013-12-15, roč. 25, čís. 6, s. 416–424. PMID 24275601. Dostupné online [cit. 2019-05-08]. ISSN 1096-3618. DOI 10.1016/j.smim.2013.10.018. PMID 24275601. 
  12. DINARELLO, Charles A.; NOVICK, Daniela; KIM, Soohyun. Interleukin-18 and IL-18 binding protein. Frontiers in Immunology. 2013-10-08, roč. 4, s. 289. PMID 24115947 PMCID: PMC3792554. Dostupné online [cit. 2019-05-08]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2013.00289. PMID 24115947. 
  13. PELEGRÍN, Pablo; AROSTEGUI, Juan I.; BROUGH, David. The NLRP3 inflammasome is released as a particulate danger signal that amplifies the inflammatory response. Nature Immunology. 2014-08, roč. 15, čís. 8, s. 738–748. Dostupné online [cit. 2019-05-08]. ISSN 1529-2916. DOI 10.1038/ni.2919. (anglicky)