Rodina interleukinu-1

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na: Navigace, Hledání

Rodina interleukinu-1 (IL-1 rodina) obsahuje 11 různých cytokinů, které hrají hlavní úlohu v regulaci zánětlivých reakcí v důsledku infekcí či sterilního zánětu.

Historie[editovat | editovat zdroj]

Interleukin-1 bylo původně jméno pro jakýkoliv sekretovaný produkt makrofágů, kdežto označení interleukin-2 se používalo pro jakýkoliv produkt T lymfocytů. V roce 1985 byly identifikováni první členové IL-1 rodiny, IL-1α a IL-1β.[1][2][3]

Rodina interleukinu-1[editovat | editovat zdroj]

Rodina interleukinu-1 se skládá z 11 cytokinů, které vytvářejí složitou komplexní síť regulátorů imunitních odpovědí a prostřednictvím exprese integrinů na leukocytech a endoteliálních buňkách umožňující imunokompetentním buňkám průnik do stresovaných tkání.[4]

Jelikož IL-1α a IL-1β byly objeveny první a mají výrazné pro-zánětlivé vlastnosti, patří k dosud nejprostudovanějším členům této cytokinové rodiny. Jejich aktivita je regulována výskytem molekuly zvané antagonista IL-1 receptoru (IL-1Ra), která se váže na stejný receptor, ale neaktivuje signalizaci. Regulace probíhá formou kompetice o vazebná místa receptoru.[4]

Syntéza[editovat | editovat zdroj]

Všichni členové rodiny interleukinu-1, až na výjimku IL-1Ra, jsou v buňce syntetizovány ve formě tzv. prekurzoru. Prekurzorový protein je velmi dlouhý, jelikož obsahuje domény, které brání jeho funkci. Aby se z takového prekurzoru stal aktivní tzv. maturovaný protein je třeba odštěpit tyto inhibiční domény. Prekurzorové formy členů IL-1 rodiny nemají žádnou signální sekvenci pro zpracování na maturovaný protein ani signální sekvenci, která by je nasměrovala do klasické sekreční dráhy přes endoplazmatické retikulum a Golgiho aparát. Prekurzorové formy IL-1α a IL-33 se dokáží navázat na své receptory a aktivovat signalizační dráhy, ale ostatní členové IL-1 rodiny, jako je IL-1β a IL-18, musí být zpracovány na kratší maturované proteiny, aby byly schopny své biologické funkce.[4]

Nomenklatura[editovat | editovat zdroj]

Rodina interleukinu-1 měla dlouhou dobu pouze čtyři členy IL-1α, IL-1β, IL-1Ra a IL-18. Po objevu dalších pěti členů, byla obecně přijata nová nomenklatura totožná pro všechny členy IL-1 rodiny, která se skládala z IL-1F (F z anglického názvu pro rodinu – „family“) a čísla udávajícího pořadí. Původní členové IL-1 rodiny byly přejmenováni na IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 a IL-1F4.[5]

V roce 2010 se ale vědci z celého světa dohodli, že by bylo lepší vrátit se k původní nomenklatuře, jelikož byla stále více používaná a nové názvy se pletly. Původním členům byla vrácena stará jména a IL-1F6, IL-1F8 a IL-1F9 byly pojmenovány IL-36α, IL-36β a IL-36γ, protože i když jsou tyto cytokiny kódovány poměrně vzdálenými geny, vážou se všechny na stejný receptorový komplex složený z receptoru IL-1Rp2 a koreceptoru IL-1RAcP a mají podobné biologické účinky. IL-1F5 bylo přiděleno jméno antagonista receptoru pro IL-36, jelikož reguluje funkci cytokinů IL-36α, IL-36β a IL-36γ stejně jako reguluje funkci IL-1 antagonista IL-1 receptoru (IL-1Ra). Další novinkou bylo přejmenování IL-1F7 na IL-37 a jeho nestřihových variant na IL-37a, IL-37b, atd. Jelikož stále není známa funkce IL-1F10, tento název mu byl ponechán, do budoucna je ovšem pravděpodobné, že mu bude také oficiálně přidělen název IL-38.[3]

Název Rodinné jméno Receptor Koreceptor Biologická funkce Chromozomální poloha
IL-1α IL-1F1 IL-1RI IL-1RacP Pro-zánětlivý 2q14
IL-1β IL-1F2 IL-1RI IL-1RacP Pro-zánětlivý 2q14
IL-1Ra IL-1F3 IL-1RI NA Antagonista pro IL-1α, IL-1β 2q14.2
IL-18 IL-1F4 IL-18Rα IL-18Rβ Pro-zánětlivý 11q22.2-q22.3
IL-36Ra IL-1F5 IL-1Rrp2 NA Antagonista pro IL-36α, IL-36β, IL-36γ 2q14
IL-36α IL-1F6 IL-1Rrp2 IL-1RAcP Pro-zánětlivý 2q12 – q14.1
IL-37 IL-1F7 Neznámý Neznámý Proti-zánětlivý 2q12 – q14.1
IL-36β IL-1F8 IL-1Rrp2 IL-1RAcP Pro-zánětlivý 2q14
IL-36γ IL1-F9 IL-1Rrp2 IL-1RAcP Pro-zánětlivý 2q12 – q21
IL-38 IL-1F10 Neznámý Neznámý Neznámá 2q13
IL-33 IL-1F11 ST2 IL-1RAcP Th2 buněčné odpovědi, pro-zánětlivý 9p24.1

[4][6]

Signalizace[editovat | editovat zdroj]

IL-1α a IL-1β se vážou na stejnou receptorovou molekulu, která se nazývá IL-1 receptor (IL-1R) typu I. Třetí ligand tohoto receptoru, antagonista receptoru pro IL-1 (IL-1Ra), slouží jako negativní regulátor IL-1α a IL-1β, jelikož s nimi soutěží o vazebná místa receptoru a váže se na něj aniž by docházelo k iniciaci signalizace.[4][7]

IL-1α a IL-1β se vážou nejdříve na první extracelulární doménu IL-1 receptoru, která interaguje s přídatným proteinem IL-1 receptoru („IL-1 receptor accessory protein“, IL-1RAcP). Na tento komplex se připojují přes Toll- a IL-1 receptorovou (TIR) doménu další dva adaptorové proteiny nazývané MyD88 (anglicky „myeloid differentiation primary response gene 88“) a protein kináza aktivovaná IL-1 receptorem 4 („interleukin-1 receptor-activated protein dinase 4“, IRAK4). Fosforylovaný IRAK4 dále fosforyluje další proteiny IRAK1, IRAK2 a faktor asociovaný s TNF 6 („tumor necrosis factor-associated factor 6“, TRAF6). TRAF6 je ubiquitin E3 ligáza, která ve spolupráci s komplexem ubiquitin E2 ligáz napadá K63 polyubiquitinem značené řetězce některých meziproduktů IL-1 signalizační dráhy, kupříkladu TGF- β aktivovanou protein kinázu (TAK-1). To umožňuje asociaci TAK-1 a TRAF6 a s MEKK3. Tyto signalizační kaskády vedou k aktivaci několik transkripčních faktorů, jako je NF-κB, AP-1, c-Jun N-koncová kináza (JNK) a p38 MAPK.[7]

Biologické účinky[editovat | editovat zdroj]

Il-1 je hojně produkován tkáňovými makrofágy, monocyty, fibroblasty a dendritickými buňkami, mimoto je také exprimován B lymfocyty, NK buňkami a epiteliálními buňkami. IL-1 cytokiny zvyšují expresi adhezivních molekul na endoteliích, čímž umožňují vstup imunokompetentních buněk do infikovaných či jinak stresovaných tkání (diapedézu). Také ovlivňují aktivitu hypothalamu, termoregulačního centra organismu, a zvyšují tak tělesnou teplotu, což je stav jinak nazývaný horečka. Proto se IL-1 cytokinům říká pyrogeny. Kromě horečky, členové IL-1 rodiny také způsobují hyperalgesii (zvýšená sensitivita na bolest), vazodilataci a hypotenzi.[8]

IL-1α[editovat | editovat zdroj]

IL-1α je cytokin se dvěma rozdílnými funkcemi – kromě klasické cytokinové funkce aktivace receptorů buněk v extracelulárním prostoru, se také podílí na regulaci transkripce v jádře.[9]

IL-1α je syntetizován ve formě prekurzoru a je v menším množství neustále přítomný v cytoplazmě buněk mezenchymálního původu a epiteliálních buněk. Monocyty a makrofágy naopak preformovaný IL-1α neskladují a vyžadují de novo syntézu. Prekurzor IL-1α je na maturovaný 17-kDa protein zpracováván Ca2+-aktivovanou proteázou nazývanou calpain, která z prekurzoru odstřihne 16-kDa N-koncovou doménu, tzv. anglicky „propiece cleavage produkt“ (ppIL-1α). ppIL-1α obsahuje jadernou lokalizační sekvenci (NLS), díky které je translokována do jádra, nasedá na chromatin a funguje jako transkripční faktor. Celý prekurzorový protein IL-1α, jelikož k aktivaci receptoru potřebuje jak C- tak N-koncovou doménu, se chová jako tzv. DAMP molekula (z angličtiny „damage-associated molecular patterns“, česky bychom mohli říct „s poškozením asociované molekulární vzory“). DAMP, také společně s PAMP nazývané alarminy, jsou rozpoznávány PRR receptory (z anglického „pattern recognition receptor“) na povrchu buněk imunitního systému a signalizují organismu, že něco není v pořádku. Ve zkratce, DAMP molekuly jsou vypouštěny do extracelulárního prostoru stresovanými buňkami, které podstoupily imunologicky ne-tichou smrt (jako je pyroptóza či nekróza). Jedná se velmi často o úplně běžné buněčné molekuly, např. ATP, u kterých ale v extracelulárním prostoru díky změněnému pH dochází k denaturaci a následnému špatnému sbalení proteinu či jiným oxidativním změnám a jsou tak imunitním systémem rozeznávány jako molekuly, které se za fyziologických podmínek v extracelulárním prostoru nevyskytují. Buňky mohou být stresovány z důvodu infekce, zranění, ischemie, hypoxie, acidózy a lýze komplementem. Prekurzor IL-33 funguje podobným způsobem také jako DAMP.[9]

Sterilní zánět, což je zánětlivá reakce bez přítomnosti infekce, např. ischémie, je závislý pouze na IL-1α zprostředkované signalizaci přes IL-1 receptor, nikoliv na aktivaci Toll-like receptorů. IL-1α také stimuluje transkripci a následnou sekreci IL-1β u monocytů. IL-1α tak spíše funguje jako spouštěč imunitní reakce, jelikož indukuje infiltraci neutrolilů do stresovaných tkání, kdežto IL-1β funguje jako amplifikátor zánětu prostřednictvím stimulace makrofágů.[9][10][11]

Jak IL-1α prekurzor, tak maturovaný IL-1β protein nemají signální sekvenci pro klasickou sekreční dráhu přes endoplasmatické retikulum a Golgiho aparát a jsou sekretovány nekonvenční sekreční dráhou.[8]

IL-1β[editovat | editovat zdroj]

Prekurzor IL-1β je v buňkách na rozdíl od IL-1α syntetizován až po stimulaci imunitních buněk alarminy. Jeho exprese je indukována transkripčním faktorem NF-κB. Kupříkladu, makrofágy a dendritické buňky po expozici lipopolysacharidem (LPS), který se váže na TLR4 a funguje jako PAMP.[8][11]

Syntéza IL-1β prekurzoru (a IL-18) je indukovaná stimulací imunitních buněk přes Toll-like receptory (TLR) nebo RIG-like receptory (RLR). Na IL-1 receptor se ovšem může vázat pouze maturovaná forma IL-1β, která vzniká zpracováním cystein proteázou nazývanou kaspáza-1. Kaspáza-1 je aktivovaná inflamazómem, který se formuje po aktivaci příslušných signalizačních kaskád PRR receptory. Za zvláštních okolností jako je např. opravdu velmi intenzivní zánětlivá reakce zprostředkovaná neutrofily, může být IL-1β zpracován i jinými proteázami.[8][12]

IL-18 je také syntetizován jako prekurzor a zpracováván na maturovaný protein kaspázou-1.[8]

IL-1ra[editovat | editovat zdroj]

IL-1ra je produkován monocyty, makrofágy, neutrofily, fibroblasty, epiteliálními buňkami, Sertoliho buňkami, mikrogliemi. IL-1ra je syntetizován jako preprotein obsahující klasickou signální sekvenci dlouhou 25 aminokyselin, která umožňuje sekreci cestou endoplazmatické retikulum/Golgiho aparát. Myší, krysí a králičí IL-1ra vykazuje 77, 75, a 78 % sekvenční homologii s lidským IL-1ra.[13] IL-1ra vykazuje přibližně 30% homologii s IL-1β na proteinové úrovni. Bylo identifikováno několik forem IL-1ra: 17 kDa forma, nazývaná sIL-1ra (s=solubilní) nebo také IL-1ra1. Obsahuje klasickou signální sekvenci a je sekretovanou formou IL-1ra.[14] Další 2 formy, nazývané společně icIL-1ra nebo IL-1ra2 a IL-1ra3 nemají signální sekvenci, nejsou sekretovány a zůstávají striktně interacelulární formou.[15] Solubilní forma je produkována hepatocyty a regulována prozánětlivými cytokiny (IL1-β a kombinace IL1-β a IL-6) a dalšími proteiny akutní fáze. Intracelulární forma byla nalezena ve fibroblastech, monocytech, neutrofilech, keratinocytech a bronchiálních epiteliálních buňkách. IL-1ra je důležitým regulátorem exprese a fyziologické odpovědi vyvolané IL-1. IL-1ra funguje jako kompetitivní inhibitor IL-1 receptoru in vitro a in vitro. Působí proti účinkům jak IL-1α, tak IL-1β. Po navázání IL-1ra, IL-1 receptor nepřenáší signál do buňky. IL-1ra inhibuje uvolnění jak IL-1α, tak IL-1β, sekreci IL-2, expresi receptoru pro IL-2 na povrchu buňky. Blokuje stimulaci syntézy prostaglandinu E2 v synoviálních buňkách a proliferaci thymocytů. Inhibuje rovněž uvolnění leukotrienu B4 z monocytů po stimulaci bakteriálními lipopolysacharidy. Blokuje uvolnění inzulínu z izolovaných pankreatických buněk.

Polymorfismus tohoto genu je asociován se zvýšeným rizikem osteoporotických zlomenin.[16] Deficit antagonisty IL-1ra (DIRA) je vzácným vrozeným onemocněním. Postižené děti trpí závažným zánětem kůže a kostí, mohou být postiženy i další orgány, jako např. plíce.[17] IL-1ra je používán v léčbě rheumatoiní artritidy. Je komerčně produkován jako rekombinantní forma IL-1ra a nazývá se ANAKIRA.

IL-18[editovat | editovat zdroj]

IL-18 je znám jako faktor, který indukuje produkci interferonu gama (IFN-γ).[18] Jedná se o prozánětlivý cytokin, který sdílí podobné biologické účinky jako IL-12 a strukturní podobu s rodinou IL-1. Společně s IL-12 zprostředkovává buněčnou imunitu. Váže se na receptor IL-18Rα. Je produkován monocyty, makrofágy, osteoblasty, keratinocyty. Je syntetizován jako neaktivní prekurzor, který je proteolyticky štěpen na aktivní 18 kDa formu.[19] IL-18 stimuluje produkci IFN-γ T-buňkami a NK buňkami. Působí buď nezávisle nebo synergizuje s IL-12, to může vést k rychlé aktivaci monocyto/makrofágového systému.[20] Kombinace tohoto cytokinu a IL-12 způsobuje inhibici IL-4 závislé produkce IgE a IgG1 a naopak podporuje produkci IgG2 B buňkami.[21] Kromě těchto fyziologických funkcí se IL-18 podílí na několika závažných zánětlivých reakcích. Množství mRNA receptoru pro IL-18 v endometriu a také poměr množství vazebného proteinu a interleukinu je prokazatelně zvýšen u pacientů trpících endomyosou ve srovnání se zdravými jedinci.[22] IL-18 je rovněž amplifikován u Hashimotovy tyreoitidy.[23] Bylo dokázáno, že tento interleukin zvyšuje produkci β amyloidu v neuronech u Alzeimerovy choroby.[24]

IL-36ra[editovat | editovat zdroj]

IL-36ra je vysoce exprimován keratinocyty, v psoriatické pokožce, placentě, děloze, mozku, ledvinami, monocyty, B-lymfocyty a dendritickými buňkami. IL-36ra je dlouhý 155 aminokyselin a postrádá signální sekvenci. IL-36ra sdílí s IL-1ra 52% homologii v aminokyselinové sekvenci. IL-36ra působí jako nespecifický inhibitor zánětu a přirozené imunity. Inhibuje aktivaci NF-κB indukovanou IL-36α.[25]

IL-36α[editovat | editovat zdroj]

IL-36α je exprimován ve slezině, lymfatických uzlinách, krčních mandlích, kostní dřeni, B-buňkách. Tento člen je výjimečný tím, že je navíc syntetizován T-lymfocyty. Je nejvíce příbuzný s IL-37 a IL-36β.[26]

IL-37[editovat | editovat zdroj]

IL-37 je exprimován ve většině tkání. Jedna se o první člen IL-1 rodiny, který vytváří homodimery.[27] IL-37 nespecificky inhibuje zánětlivou odpověď a přirozenou imunitu. IL-1F7 byl nalezen také v jádře, kde může fungovat jako nukleární faktor. Tento cytokin se může vázat nebo muže být sám ligandem receptoru pro IL-18 (IL18R1/IL-1Rrp). Váže se na interleukin 18 binding protein (IL18BP), formuje komplex s beta podjednotkou receptoru IL-18 (IL-1F4) a inhibuje tak jeho aktivitu. Bylo popsáno 5 alternativních transkriptů kódujících různé isoformy IL-37.[28]

IL-36β[editovat | editovat zdroj]

IL-36β je exprimován v krčních mandlích, kostní dřeni, srdci, placentě, plicích, varlatech, střevě, monocytech a B-lymfocytech. Podobá se nejvíce IL-36α (IL-1F6). Byly popsány 2 alternativní transkripty kódující týž protein.[28]

IL-36γ[editovat | editovat zdroj]

IL-36γ je nejvíce produkován keratinocyty. Aktivuje NF-κB přes interleukin 1 receptor-like 2 (IL-1Rrp2) a je specificky inhibován pomocí IL-36ra.[29] Jeho produkce stoupá po stimulaci IL-1β a TNF α, ale ne po stimulaci IL-18 nebo IFN-γ. IL-36γ hraje významnou roli v imunitě a zánětu kůže. Exprese je zvýšena během chronické kontaktní hypersenzitivity, při infekci virem herpes simplex[30] a psoriáze.[26]

IL-38[editovat | editovat zdroj]

IL-38 je exprimován v kůži a také B-lymfocyty v mandlích. Reguluje jak vrozenou, tak adaptivní imunitu. Váže se na solubilní receptor IL-1RI. Byly popsány 2 alternativní transkripty kódující týž protein.[31]

IL-33[editovat | editovat zdroj]

IL-33 je syntetizován jako 31-kDa prekurzor a váže se na ST2 receptor a IL-1RAcP koreceptor, jejichž prostřednictvím spouští signalizační kaskády aktivující transkripční faktory jako je NF-κB a ERK, p38 a JNK MAPK kinázy. Prekurzorová forma IL-33 aktivuje signalizaci přes svůj receptor podobně jako IL-1α. Na druhou stranu, maturované formy IL-33(95-270), IL-33(99-270) a IL-33(109–270), které vytváří serin proteázy cathepsin G a elastáza, aktivují zánětlivé reakce s daleko větší účinností než jejich prekurzor. Zpracování prekurzoru IL-33 kaspázami, např. kaspázou-1, vede k inaktivaci jeho funkce.[32] [33] [34]

IL-33 je také cytokin, který má dvě funkce. Kromě transkripčního faktoru, hraje podstatnou roli jako DAMP molekula. Z toho důvodu je neustále přítomen v endoteliálních buňkách a po vypuštění do extracelulárního prostoru ovlivňuje produkci cytokinů v nuocytech, Th2 lymfocytech, mastocytech, basofilech, eosinofilech, invariantních NK T (iNKT) buňkách a NK buňkách. IL-33 je považován za cytokin alergických a patogenem-indukovaných zánětlivých reakcí.[32][33]

Cytokiny indukovaná produkce efektorových cytokinů[editovat | editovat zdroj]

IL-33 hraje roli v tzv. cytokiny indukované produkci efektorových cytokinů, čímž je míněna produkce efektorových cytokinů diferencovanými populacemi pomocných T lymfocytů (Th lymfocytů), které nejsou stimulovány antigenem přes T-buněčný receptor (TCR). IL-33 společně s aktivátorem STAT5 (IL-2, IL-7 nebo TSLP) zvyšuje expresi vlastního ST2 receptoru na Th2 diferencovaných T buňkách. Naivní T lymfocyty ani Th1 či Th17 buňky tento receptor na svém povrchu nemají. Tato zvýšená exprese vlastního receptoru je přímo kontrolována transkripčním faktorem GATA3 a funguje jako pozitivní zpětná vazba, kdy IL-33 sám zesiluje aktivaci vlastních signalizačních kaskád. IL-33 v kombinaci s IL-2, IL-7 nebo TSLP také stimuluje proliferaci. Efektorovým cytokinem, který je sekretován z Th2 lymfocytů po stimulaci IL-33 a IL-2, IL-7 neboTSLP a aktivaci NF-κB, je IL-13. Ten je strukturně velmi podobný interleukinu 4 (IL-4). IL-13 i IL-4 se vážou na stejný IL-4 receptor typu II a aktivují STAT6.[34]

Podobné účinky má IL-1 na Th17 lymfocyty a IL-18 na Th1 buňky. IL-1 v kombinaci s nějakým aktivátorem STAT3 (IL-6, IL-21, IL-23) vykazují podobnou pozitivní zpětnou vazbu zvyšování exprese vlastního IL-1 receptoru a RORγt proteinu v Th17 lymfocytech. Efektorové cytokiny IL-1 vlivu na Th17 jsou IL-17A, IL-4 a IL-6. IL-18 společně s IL-12, což je STAT4 aktivátor, mají také pozitivní korelaci zvyšování exprese IL-18 receptoru a T-bet.[34][35]

Nemoci a klinika[editovat | editovat zdroj]

Jelikož byl původně IL-1 považován za hematopoetický faktor, byl podáván pacientům po transplantaci kostní dřeně, aby se dosáhlo zlepšení přihojení transplantátu. Záhy se ale zjistilo, že tito pacienti pak trpí příznaky systémového zánětu. Dále se tedy snaha soustředila na blokaci aktivity IL-1 pomocí antagonisty receptoru pro IL-1 (IL-1Ra), který je také znám pod generickým jménem anakonda, ale kontrolní testy nakonec nedosáhly statistické významnosti.[4]

Dnes je blokace aktivity IL-1 (především IL-1β) standardním léčebným postupem pro pacienty trpící mnoha autoimunitními onemocněními i lymfomy. Podávání IL-1Ra je kupříkladu schválená terapie pro pacienty s revmatoidní artritidou, jelikož výrazně zpomaluje destrukci tkání. Výhodou této terapie je přirozený výskyt IL-1Ra, z čehož vyplývá že není pro organismus toxická a nezpůsobuje gastrointestinální problémy.[4]

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Interleukin 1 family na anglické Wikipedii.

  1. March CJ, Mosley B, Larsen A, Cerretti DP, Braedt G, Price V, Gillis S, Henney CS, Kronheim SR, Grabstein K, et al.(Aug 1985)."Cloning, sequence and expression of two distinct human interleukin-1 complementary DNAs". Nature315(6021): 641–7. doi:10.1038/315641a0. PMID 2989698. 
  2. Auron PE, Webb AC, Rosenwasser LJ, Mucci SF, Rich A, Wolff SM, Dinarello CA.(1984)."Nucleotide sequence of human monocyte interleukin 1 precursor cDNA". Proc Natl Acad Sci U S A81(24): 7907–11. doi:10.1073/pnas.81.24.7907. PMID 6083565. PMC:392262. 
  3. a b Dinarello CA(1994)."The interleukin-1 family: 10 years of discovery". FASEB J.8(15): 1314–25. PMID 8001745. 
  4. a b c d e f g Dinarello CA(2011)."Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases". Blood117: 3720-32. doi:10.1182/blood-2010-07-273417. PMID 21304099. 
  5. Sims JE, Nicklin MJ, Bazan JF, Barton JL(2001)."A new nomenclature for IL-1 family genes". Trends Immunol22(10): 536-7. PMID 11574262. 
  6. http://www.genenames.org/genefamilies/IL
  7. a b Weber A, Wasiliew P, Kracht M(2010)."Interleukin-1 (IL-1) pathway". Sci Signal3(105). doi:10.1126/scisignal.3105cm1. PMID 20086235. 
  8. a b c d e Contassot E, Beer HD, French LE(2012)."Interleukin-1, inflammasomes, autoinflammation and the skin". Swiss Med Wkly142: w13590. doi:10.4414/smw.2012.13590. PMID 22653747. 
  9. a b c Cohen I, Rider P, Carmi Y, Braiman A(2010)."Differential release of chromatin-bound IL-1alpha discriminates between necrotic and apoptotic cell death by the ability to induce sterile inflammation". Proc Natl Acad Sci U S A107(6): 2574-9. doi:10.1073/pnas.0915018107. PMID 20133797. 
  10. Rider P, Carmi Y, Guttman O, Braiman A et al.(2011)."IL-1α and IL-1β recruit different myeloid cells and promote different stages of sterile inflammation". J Immunol187(9): 4835-43. doi:10.4049/jimmunol.1102048. PMID 21930960. 
  11. a b Matzinger P(2012)."The evolution of the danget theory. Interview by Lauren Constable, Commissioning Editor". Expert Rev Clin Immunol8(4): 311-7. doi:10.1586/eci.12.21. PMID 22607177. 
  12. Sahoo M, Ceballos-Olvera I, del Barrio L, Re F(2011)."Role of the inflammasome, IL-1β, and IL-18 in bacterial infections". ScientificWorldJournal11: 2037-50. doi:10.1100/2011/212680. PMID 22125454. 
  13. Cominelli F, Bortolami M, Pizarro TT, Monsacchi L, Ferretti M, Brewer MT, Eisenberg SP, Ng RK(Mar 1994)."Rabbit interleukin-1 receptor antagonist. Cloning, expression, functional characterization, and regulation during intestinal inflammation". J Biol Chem269(4): 6962-6971. PMID 7509813. 
  14. Muzio M, Polentarutti N, Sironi M, Poli G, De Gioia L, Introna M, Mantovani A, Colotta F(Aug 1995)."Cloning and characterization of a new isoform of the interleukin 1 receptor antagonist". J Exp Med182(2): 623-628. PMID 7629520. 
  15. Muzio M, Polentarutti N, Facchetti F, Peri G, Doni A, Sironi M, Transidico P, Salmona M, Introna M, Mantovani A(Mar 1999)."Characterization of type II intracellular IL-1 receptor antagonist (IL-1ra3): a depot IL-1ra". Eur J Immunol29(3): 781-788. doi:10.1002/(SICI)1521-4141(199903)29:03<781::AID-IMMU781>3.0.CO;2-0. PMID 10092080. 
  16. Langdahl BL, Løkke E, Carstens M, Stenkjaer LL, Eriksen EF(March 2000)."Osteoporotic fractures are associated with an 86-base pair repeat polymorphism in the interleukin-1--receptor antagonist gene but not with polymorphisms in the interleukin-1beta gene". J. Bone Miner. Res.15(3): 402–14. doi:10.1359/jbmr.2000.15.3.402. PMID 10750554. 
  17. Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, Dancey P, Frenkel J, van Royen-Kerkhoff A, Laxer R, Tedgård U, Cowen EW, Pham TH, Booty M, Estes JD, Sandler NG, Plass N, Stone DL, Turner ML, Hill S, Butman JA, Schneider R, Babyn P, El-Shanti HI, Pope E, Barron K, Bing X, Laurence A, Lee CC, Chapelle D, Clarke GI, Ohson K, Nicholson M, Gadina M, Yang B, Korman BD, Gregersen PK, van Hagen PM, Hak AE, Huizing M, Rahman P, Douek DC, Remmers EF, Kastner DL, Goldbach-Mansky R(June 2009)."An Autoinflammatory Disease with Deficiency of the Interleukin-1–Receptor Antagonist". N. Engl. J. Med.360(23): 2426–37. doi:10.1056/NEJMoa0807865. PMID 19494218. 
  18. Okamura H, Tsutsi H, Komatsu T, Yutsudo M, Hakura A, Tanimoto T, Torigoe K, Okura T, Nukada Y, Hattori K(November 1995)."Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells". Nature378(6552): 88–91. doi:10.1038/378088a0. PMID 7477296. 
  19. Ushio S, Namba M, Okura T, Hattori K, Nukada Y, Akita K, Tanabe F, Konishi K, Micallef M, Fujii M, Torigoe K, Tanimoto T, Fukuda S, Ikeda M, Okamura H, Kurimoto M(Jun 1996)."Cloning of the cDNA for human IFN-gamma-inducing factor, expression in Escherichia coli, and studies on the biologic activities of the protein". J Immunol156(11): 4274–4279. PMID 8666798. 
  20. Billiau A(1996)."Interferon-gamma: biology and role in pathogenesis". Adv Immunol62: 61–130. PMID 8781267. 
  21. Yoshimoto T, Okamura H, Tagawa YI, Iwakura Y, Nakanishi K(Apr 1997)."Interleukin 18 together with interleukin 12 inhibits IgE production by induction of interferon-gamma production from activated B cells". PNAS94(8): 3948-3953. PMID 9108085. 
  22. Huang HY, Yu HT, Chan SH, Lee CL, Wang HS, Soong YK(June 2010)."Eutopic endometrial interleukin-18 system mRNA and protein expression at the level of endometrial-myometrial interface in adenomyosis patients". Fertil. Steril.94(1): 33–9. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.01.132. PMID 19394601. 
  23. Liu Z, Wang H, Xiao W, Wang C, Liu G, Hong T(October 2010)."Thyrocyte interleukin-18 expression is up-regulated by interferon-γ and may contribute to thyroid destruction in Hashimoto's thyroiditis". Int J Exp Pathol91(5): 420–5. doi:10.1111/j.1365-2613.2010.00715.x. PMID 20586818. 
  24. Sutinen, Elina M; Tuula Pirttilä, George Anderseon, Antero Salimen, Johanna O Ojala,(16)."Pro-inflammatory interleukin-18 increases Alzheimer's disease-associated amyloid-beta production in human neuron-like cells". Journal of Neuroinflammation9. doi:10.1186/1742-2094-9-199. 
  25. http:// http://www.rndsystems.com/mini_review_detail_objectname_MR03_Interleukin-1.aspx /IL
  26. a b Smith DE, Renshaw BR, Ketchem RR, Kubin M, Garka KE, Sims JE(Jan 2000)."Four new members expand the interleukin-1 superfamily". J Biol Chem275(14): 1169–75. doi:10.1074/jbc.275.2.1169. PMID 10625660. 
  27. Kumar S, Hanning CR, Brigham-Burke MR, Rieman DJ, Lehr R, Khandekar S, Kirkpatrick RB, Scott GF, Lee JC, Lynch FJ, Gao W, Gambotto A, Lotze MT(Apr 2002)."Interleukin-1F7B (IL-1H4/IL-1F7) is processed by caspase-1 and mature IL-1F7B binds to the IL-18 receptor but does not induce IFN-gamma production". Cytokine18(21): 61–71. PMID 12096920. 
  28. a b Entrez Gene: IL1F7 interleukin 1 family, member 7 (zeta) [online]. . Dostupné online. (anglicky) 
  29. Debets R, Timans JC, Homey B, Zurawski S, Sana TR, Lo S, Wagner J, Edwards G, Clifford T, Menon S, Bazan JF, Kastelein RA(Aug 2001)."Two novel IL-1 family members, IL-1 delta and IL-1 epsilon, function as an antagonist and agonist of NF-kappa B activation through the orphan IL-1 receptor-related protein 2". J Immunol167(1): 1440-1446. PMID 11466363. 
  30. Kumar S, McDonnell PC, Lehr R, Tierney L, Tzimas MN, Griswold DE, Capper EA, Tal-Singer R, Wells GI, Doyle ML, Young PR(Apr 2000)."Identification and initial characterization of four novel members of the interleukin-1 family". J Biol Chem275(7): 10308-10314. doi:10.1074/jbc.275.14.10308. PMID 10744718. 
  31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/84639
  32. a b Lefrançais E, Roga S, Gautier V, Gonzalez-de-Peredo A et al.(2012)."IL-33 is processed into mature bioactive forms by neutrophil elastase and cathepsin G". Proc Natl Acad Sci U S A109(5): 1673-8. doi:10.1073/pnas.1115884109. PMID 22307629. 
  33. a b Cayrol C, Girard JP(2009)."The IL-1-like cytokine IL-33 is inactivated after maturation by caspase-1". Proc Natl Acad Sci U S A106(22): 9021-6. doi:10.1073/pnas.0812690106. PMID 19439663. 
  34. a b c Guo L, Wei G, Zhu J, Liao W et al.(2009)."IL-1 family members and STAT activators induce cytokine production by Th2, TH17, and Th1 cells". Proc Natl Acad Sci U S A106(32): 13463-8. doi:10.1073/pnas.0906988106. PMID 19666510. 
  35. Ben-Sasson SZ, Hu-Li J, Quiel J, Cauchetaux S et al.(2009)."IL-1 acts directly on CD4 T cells to enhance their antigen-driven expansion and differentiation". Proc Natl Acad Sci U S A106(17): 7119-24. doi:10.1073/pnas.0902745106. PMID 19359475.