Přeskočit na obsah

Makrofág asociovaný s nádorem

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

Makrofágy asociované s nádory (TAM) tvoří různorodou skupinu imunitních buněk, která je přítomna v nádorovém mikroprostředí pevných nádorů. Makrofágy vznikají přeměnou z monocytů a představují velmi přizpůsobivé plastické buňky, jejichž polarizace se vytváří v závislosti na okolním prostředí. Roli hraje typ nádoru, ve kterém se TAM vyskytují, jeho velikost, lokalizace a stádium onemocnění. Také samotné nádorové mikroprostředí významně přispívá ke změně fenotypu makrofágů.[1]

Typy

[editovat | editovat zdroj]

Podle vzniku a vlivu na nádor se TAM rozlišují na několik typů. Hlavní typy jsou M1 a M2. Makrofágy M1 jsou ve zvýšeném množství přítomné v raných stádiích karcinogeneze a díky produkci prozánětlivých cytokinů mají protinádorový efekt. Naopak makrofágy M2 jsou dominantním typem v pozdějších stádiích nádorového onemocnění a jejich účinek je opačný, protizánětlivými cytokiny podporují růst nádoru, jeho angiogenezi a metastazování. V závislosti na okolním prostředí však mohou mít oba krajní fenotypy M1 a M2 prozánětlivé i protizánětlivé účinky.

Makrofágy M1 jsou aktivovány klasickou cestou interferonem γ (IFNγ), lipopolysacharidy (LPS) nebo faktorem nádorové nekrózy TNF, zatímco M2 jsou aktivovány tzv. alternativní cestou přes interleukin 4 (IL-4).[2]

Makrofágy M1 a M2 se také liší ve způsobu metabolizace aminokyseliny argininu. Makrofágy M1 využívají syntázu oxidu dusnatého (NOS), která rozkládá arginin na NO a citrulin, ten je zpětně využit k syntéze NO. Naopak M2 makrofágy exprimují enzym arginázu hydrolyzující arginin na ornitin a močovinu. Ornitin pozitivně ovlivňuje dráhy vedoucí k buněčné proliferaci a opravám tkáně, čímž podporuje vznik a vývoj nádoru.[3]

Maturace a aktivace TAM je komplexní proces, který zahrnuje různé typy buněk z rodiny makrofágů. Vzhledem k tomu, že populace makrofágů jsou nádorově a tkáňově specifické, je klasifikace na pouhé dva typy TAM nedostatečná. K vytvoření uceleného systém TAM je nutné zahrnout jejich přirozenou dynamiku.[1]

Funkce

[editovat | editovat zdroj]

V současné době nejsou popsány všechny funkce TAM, je však evidentní, že TAM mohou podporovat nádory, způsobovat imunosupresi nebo rezistenci na léčbu.[4] Mezi funkce podporující nádory patří zvýšení proliferace nádorových buněk, ovlivnění angiogeneze nádoru, jeho invazivity a metastazování do okolí.[5]

Angiogeneze

[editovat | editovat zdroj]

Angiogeneze nádoru je proces, během kterého nádor tvoří nové cévy zajišťující dostatek živin a kyslíku pro jeho růst. Zvýšená vaskularita (schopnost cév pronikat do tkáně) umožňuje maligním buňkám pronikat do cévního oběhu, kde cirkulují a mohou tvořit metastázy. Mezi základní mechanismy TAM podporující nádory patří sekrece proangiogenních faktorů. Jedním z nich je vaskularní endoteliální růstový faktor A (VEGF-A).[6] Exprese VEGF je regulována hypoxickým inducibilním faktorem 1 (HIF-1), který je produkován TAM akumulovanými v hypoxických oblastech nádoru. TAM dále modulují koncentraci VEGF-A skrz matrixové metaloproteinázy[7] a skrze produkci proteinu Wnt-7b, který indukuje endoteliální buňky k další produkci VEGF-A.[8] Dalšími proangiogenními faktory produkovanými TAM jsou TNF-α, růstový faktor základního fibroblastu (bFGF nebo FGF-2) a urokinázový aktivátor plasminogenu (uPA).[6]

Suprese imunity

[editovat | editovat zdroj]

Část TAM exprimuje na svém povrchu receptor TIE2, na který se váže angiopoetin-2 produkovaný endoteliálními buňkami. Tato vazba umožňuje TAM asociovat s cévami a aktivovat angiogenezi skrze parakrinní signalizaci. Angiopoetin-2 také způsobuje, že TAM s receptorem TIE2 produkují faktory regulující T lymfocyty. Pod vlivem těchto faktorů dochází k omezení proliferace T buněk a ke zvýšené expanzi regulačních T buněk, které napomáhají nádorovým buňkám unikat před imunitním systémem.[9] Nádor také produkuje faktor 1 stimulující kolonie (CSF1) podněcující makrofágy ke zvýšené produkci receptoru TIE2, čímž CSF1 společně s TIE2 hrají zásadní roli při angiogenním „přepnutí“ nádoru (angiogenní switch).[10]

Jednou z hlavních funkcí TAM je potlačit protinádorové imunitní odpovědi T buněk. U hepatocelulárního karcinomu bylo prokázáno, že TAM produkcí ligandu 1 programované buněčné smrti PD-L1, který se váže na receptor programované buněčné smrti PD-1 na T buňkách, přímo potlačují funkci T buněk.[11] Inhibiční signály na PD-1 (případně na CTLA-4) představují imunitní kontrolní body tzv. checkpointy, protože vazba ligandu na inhibiční receptor zabraňuje signalizaci skrze T buňky, inhibuje cytotoxické funkce T buněk a podporuje jejich apoptózu.[1][12]

Klinický význam

[editovat | editovat zdroj]

V mnoha typech nádorů slouží TAM jako nezávislé prognostické faktory. Přítomnost makrofágů v místě nádoru je často spojována s negativní prognózou pacienta u většiny pevných nádorů.[13] U karcinomu prsu bylo prokázáno, že pacienti s větším množstvím M2 TAM měli vyšší stupeň histologie, zvýšenou angiogenezi a horší celkové přežití. Naopak pacienti s převahou M1 TAM vykazovali opačný efekt.[14]

Reference

[editovat | editovat zdroj]
  1. ↑ a b c OSTUNI, Renato; KRATOCHVILL, Franz; MURRAY, Peter J. Macrophages and cancer: from mechanisms to therapeutic implications. Trends in Immunology. 2015-04, roč. 36, čís. 4, s. 229–239. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. ISSN 1471-4906. DOI 10.1016/j.it.2015.02.004. 
  2. ↑ MARTINEZ, Fernando O.; GORDON, Siamon. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment. F1000Prime Reports. 2014-03-03, roč. 6, čís. 13. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. ISSN 2051-7599. DOI 10.12703/p6-13. PMID 24669294. 
  3. ↑ RATH, Meera; MÜLLER, Ingrid; KROPF, Pascale. Metabolism via Arginase or Nitric Oxide Synthase: Two Competing Arginine Pathways in Macrophages. Frontiers in Immunology. 2014, roč. 5. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2014.00532. PMID 25386178. (English) 
  4. ↑ MANTOVANI, Alberto; MARCHESI, Federica; MALESCI, Alberto. Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nature Reviews Clinical Oncology. 2017-01-24, roč. 14, čís. 7, s. 399–416. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. ISSN 1759-4774. DOI 10.1038/nrclinonc.2016.217. PMID 28117416. (En) 
  5. ↑ QIAN, Bin-Zhi; POLLARD, Jeffrey W. Macrophage Diversity Enhances Tumor Progression and Metastasis. Cell. 2010-04, roč. 141, čís. 1, s. 39–51. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. ISSN 0092-8674. DOI 10.1016/j.cell.2010.03.014. PMID 20371344. 
  6. ↑ a b KZHYSHKOWSKA, Julia; RIABOV, Vladimir; GUDIMA, Alexandru. Role of tumor associated macrophages in tumor angiogenesis and lymphangiogenesis. Frontiers in Physiology. 2014, roč. 5. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. ISSN 1664-042X. DOI 10.3389/fphys.2014.00075. PMID 24634660. (English) 
  7. ↑ BERGERS, Gabriele; BREKKEN, Rolf; MCMAHON, Gerald. Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis. Nature Cell Biology. 2000-10, roč. 2, čís. 10, s. 737–744. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. ISSN 1465-7392. DOI 10.1038/35036374. PMID 11025665. (En) 
  8. ↑ YEO, Eun-Jin; CASSETTA, Luca; QIAN, Bin-Zhi. Myeloid WNT7b Mediates the Angiogenic Switch and Metastasis in Breast Cancer. Cancer Research. 2014-06-01, roč. 74, čís. 11, s. 2962–2973. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. DOI 10.1158/0008-5472.can-13-2421. PMID 24638982. 
  9. ↑ COFFELT, Seth B.; CHEN, Yung-Yi; MUTHANA, Munitta. Angiopoietin 2 Stimulates TIE2-Expressing Monocytes To Suppress T Cell Activation and To Promote Regulatory T Cell Expansion. The Journal of Immunology. 2011-04-01, roč. 186, čís. 7, s. 4183–4190. PMID: 21368233. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.1002802. PMID 21368233. (anglicky) 
  10. ↑ FORGET, Mary A.; VOORHEES, Jeffrey L.; COLE, Sara L. Macrophage Colony-Stimulating Factor Augments Tie2-Expressing Monocyte Differentiation, Angiogenic Function, and Recruitment in a Mouse Model of Breast Cancer. PLOS ONE. 2014-06-03, roč. 9, čís. 6, s. e98623. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. ISSN 1932-6203. DOI 10.1371/journal.pone.0098623. PMID 24892425. (anglicky) 
  11. ↑ KUANG, Dong-Ming; ZHAO, Qiyi; PENG, Chen. Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1. Journal of Experimental Medicine. 2009-06-08, roč. 206, čís. 6, s. 1327–1337. PMID: 19451266. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.20082173. PMID 19451266. (anglicky) 
  12. ↑ NOY, Roy; POLLARD, Jeffrey W. Tumor-Associated Macrophages: From Mechanisms to Therapy. Immunity. 2014-07, roč. 41, čís. 1, s. 49–61. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/j.immuni.2014.06.010. PMID 25035953. 
  13. ↑ FRIDMAN, Wolf H.; ZITVOGEL, Laurence; SAUTÈS–FRIDMAN, Catherine. The immune contexture in cancer prognosis and treatment. Nature Reviews Clinical Oncology. 2017-07-25, roč. 14, čís. 12, s. 717–734. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. ISSN 1759-4774. DOI 10.1038/nrclinonc.2017.101. (En) 
  14. ↑ WILLIAMS, Carly Bess; YEH, Elizabeth S; SOLOFF, Adam C. Tumor-associated macrophages: unwitting accomplices in breast cancer malignancy. npj Breast Cancer. 2016-01-20, roč. 2, čís. 1. Dostupné online [cit. 2018-06-05]. ISSN 2374-4677. DOI 10.1038/npjbcancer.2015.25. PMID 26998515. (En) 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Makrofág_asociovaný_s_nádorem&oldid=20867967“