Leukocytární integrin α2βM
Leukocytární integrin α2βM, (znám také pod názvem makrofágový antigen 1 (Mac-1), receptor komplementu typu 3 (CR3), či CD11b/CD18), je adhezivní molekula nacházející se v inaktivované formě na povrchu cirkulujících monocytů, granulocytů, makrofágů, mastocytů, NK buněk, ale i na T a B-lymfocytech. Jedná se o převládající integrin u neutrofilů.[1]
Struktura α2βM[editovat | editovat zdroj]
Strukturu tohoto integrinu tvoří heterodimer složený ze dvou nekovalentně spojených podjednotek alfa (CD11b) kódovaná genem ITGAM a beta (CD18) kódovaná genem ITGB2.[2]
CD11b[editovat | editovat zdroj]
CD11b obsahuje v extracelulární části globulární α I doménu, která obsahuje adhezivní místo závislé na iontech kovů (MIDAS) koordinujících dvojmocné kationty. Tato doména je hlavní vazebnou oblastí pro proteinové ligandy jako je intracelulární adhezní molekula-1 (ICAM-1), komplementový fragment iC3b, fibrinogen, či receptor pro endoteliální protein C (EPCR). Mezi další podjednotky tvořící CD11b patří β-vrtule, Thigh, Calf-1 a Calf-2.[1][2][3]
CD18[editovat | editovat zdroj]
CD18 podjednotka je společná pro všechny β2 integriny. Součástí její extracelulární části je I-like doména s modulační funkcí díky vazbě Ca2+, plexin-semaforin-integrin (PSI), epidermální růstový faktor 1-4 (EGF) a β-tail.[1]
Funkce α2βM[editovat | editovat zdroj]
Tato molekula hraje významnou roli jak při tolerogenních odpovědí (inhibice uvolňování cytokinů), tak při zánětu, kdy je rychle aktivována pro zajištění adheze, migrace, chemotaxe a fagocytární eliminaci patogenů. Na myším modelu bylo zjištěno, že se α2βM podílí na odstraňování nadbytečných synapsí při neuroplasticitě.[1]
Podjednotka CD11b je zapojená do mnoha pro-zánětlivých procesů. Zprostředkovává totiž aktivaci a akumulaci leukocytů v místě zánětu (podporuje stabilní adhezi a migraci přes stěny cév). Hraje klíčovou roli také při fagocytóze opsonizovaných částic (bakterie obalené iC3b, apoptické buňky, imunitní komplexy). Po vazbě ligandů (např. iC3b) na CD11b dochází k produkci proti-zánětlivých cytokinů (IL-10, IL-3, TGF-beta). Funkčnost tohoto integrinu je nezbytná pro udržení homeostázy, tolerance a regulace zánětlivých reakcí.[4]
Terapeutický význam α2βM[editovat | editovat zdroj]
Rozsáhlé genomové asociační studie (GWAS) zjistily, že mutace snižující aktivitu, nebo způsobující neaktivitu CD11b jsou patogenní a podílejí se na poškození koncových orgánů u myších modelů.[2]
Onemocnění spojená s α2βM[editovat | editovat zdroj]
Funkčně deficitní CD11b/CD18 vzniká vlivem jednonukleotidových polymorfismů (SNP) v lidském genu ITGAM. Tyto polymorfismy jsou spojené se zvýšeným rizikem rozvoje některých autoimunitních onemocnění jako je systémový lupus erythematodes (SLE) a lupusová nefritida (LN). Studie také ukázaly, že aktivace CD11b může inhibovat pro-zánětlivé dráhy Tool-like receptoru (TLR).[2][4] Genetické mutace genů kódujících CD18 způsobují například autozomálně recesivní poruchu leukocytární adhezivní deficience (LAD), projevující se imunodeficitem a opakovanými infekcemi. Proto se aktivace integrinu α2βM jeví jako slibný alternativní terapeutický cíl pro tato onemocnění.[1]
Role α2βM u nádorů[editovat | editovat zdroj]
Integrin CD11b/CD18 hraje roli také při zprostředkování migrace supresorových buněk odvozených z myeloidní řady (MDSC) do nádorového mikroprostředí (TME). V preklinických studiích bylo zjištěno, že aktivace CD11b pomocí agonisty GB1275 (solná forma leukadherinu-1) zlepšuje protinádorovou imunitní odpověď (zhoršuje transmigraci supresivních makrofágů asociovaných s nádory (TAM) a polarizuje je směrem k pro-zánětlivému fenotypu) a zesiluje odpověď na imunoterapii u myších modelů s adenokarcinomem slinivky, rakoviny prsu a plic.[5]
Odkazy[editovat | editovat zdroj]
- ↑ a b c d e LAMERS, Christina; PLÜSS, Carla Johanna; RICKLIN, Daniel. The Promiscuous Profile of Complement Receptor 3 in Ligand Binding, Immune Modulation, and Pathophysiology. Frontiers in Immunology. 2021-04-29, roč. 12. Dostupné online [cit. 2024-06-20]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2021.662164. PMID 33995387. (English)
- ↑ a b c d MARTINEZ, Laisel; LI, Xiaobo; RAMOS-ECHAZABAL, Gioser. A Genetic Model of Constitutively Active Integrin CD11b/CD18. The Journal of Immunology. 2020-11-01, roč. 205, čís. 9, s. 2545–2553. Dostupné online [cit. 2024-06-20]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.1901402. PMID 32938725. (anglicky)
- ↑ XIA, Yu; BORLAND, Gita; HUANG, Jibiao. Function of the Lectin Domain of Mac-1/Complement Receptor Type 3 (CD11b/CD18) in Regulating Neutrophil Adhesion. The Journal of Immunology. 2002-12-01, roč. 169, čís. 11, s. 6417–6426. Dostupné online [cit. 2024-06-20]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.169.11.6417. (anglicky)
- ↑ a b KHAN, Samia Q.; KHAN, Imran; GUPTA, Vineet. CD11b Activity Modulates Pathogenesis of Lupus Nephritis. Frontiers in Medicine. 2018-03-15, roč. 5. Dostupné online [cit. 2024-06-20]. ISSN 2296-858X. DOI 10.3389/fmed.2018.00052. PMID 29600248. (English)
- ↑ Correction: GB1275, a first-in-class CD11b modulator: rationale for immunotherapeutic combinations in solid tumors. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2021-11, roč. 9, čís. 11, s. e003005corr1. Dostupné online [cit. 2024-06-20]. ISSN 2051-1426. DOI 10.1136/jitc-2021-003005corr1.