Wikipedista:Klokan008/Pískoviště

IPEX

IPEX (IPEX - immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome) je soubor mnohočetných autoimunitních endokrinopatií, ke kterým se přidružují i autoimunitní onemocnění neendokrinního původu.Tento vzácný syndrom patří do skupiny primárních imunodeficitů spojených s mutací transkripčního faktoru Foxp3 ( Foxp3 - Forkhead box P3), propůjčující populaci Treg (Treg - regulatory T cells) jejich regulační a supresivní vlastnosti. Dysfunkce Treg vede ke vzniku multiorgánového autoimunitního onemocnění charakterizovanému jako IPEX syndrom (1). První projevy syndromu nastávají časně po narození a mohou být fatální během prvního roku života. Současné možnosti léčby IPEX syndromu jsou omezené, za jediný účinný lék je považována transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Klinické projevy onemocnění

IPEX syndrom je geneticky podmíněné onemocnění vázané onemocněním X chromozom. Takto postižení novorozenci mají normální porodní hmotnost a jsou bez jiného patologického nálezu. Prvotní projevy syndromu se objevují během prvního měsíce života, a pokud není syndrom včas diagnostikován a léčen, mohoubýt následky fatální. Prvotními příznaky jsou těžké průjmy, diabetes mellitus 1.typu a ekzém. Charakteristickým projevem IPEX je autoimunitní enteropatie, která se projevuje vodnatým, krvavým průjmem, popř. přítomností hlenu ve stolici a zvracením. Důsledkem tohoto stavu je malabsorpce spojená s neprospíváním novorozence. Tyto příznaky přetrvávají i po nasazení diety a léčby (2). Diabetes mellitus 1.typu(3) je spojen s tvorbou autoprotilátek proti strukturám slinivky břišní, což vede k jejímu poškození. Kožní projevy jsou spojené s atopickou dermatitidou a lupenkou. Typická je kombinace těchto dvou kožních onemocnění s lokalizací na různých částech těla. Kožní projevy jsou rozsáhlé, vyznačují se vznikem erytematózních plaků. Nereagují na klasickou léčbu antihistaminiky ani steroidy a často bývají kontaminované bakteriální infekcí(4). Dalšími projevy syndromu IPEX jsou autoimunitní onemocnění typu thyreotitid spojených častěji s hypotyreózou, cytopénie v důsledku hemolytické anémie, dále trombocytopénie, neutropénie a autoimunitní hepatitida. Postižení ledvin může být v důsledku autoimunitních procesů, ale mohou být následkem dlouhodobého podávání nefrotoxických léků. Vzácnějším manifestem IPEX syndromu, spojeným s opožděnou diagnostikou, je artritida, splenomegalie, lymfadenopatie, která může vyústit v autoimunitní lymfoproliferaci. Pacienti postižení IPEX syndromem mají častěji bakteriální i virové infekce typu zápalu plic, infekcí dýchacích cest, zažívacího traktu a superinfekce kůže.

Patogeneze onemocnění

Transkripční faktor Foxp3 je hlavním regulátorem supresivních a regulačních vlastností Treg diferencovaných v thymu, tzv. nTreg ( nTreg - „natural“ regulatory T cells). Tato populace CD4+ T lymfocytů, nesoucích na svém povrchu autoreaktivní TCR receptor, je hlavní populací udržující periferní autotoleranci a chrání tím organismus před vznikem autoimunitních onemocnění. Nicméně existují důkazy, že mutace ve Foxp3 mohou přispět ke komplexní imunitní dysfunkci, postihující také efektorové T lymfocyty a případně i další buněčné podskupiny, včetně populace iTreg (iTreg – „induced“ regulatory T cells), která exprimuje Foxp3 po antigenní stimulaci. Pacienti trpící syndromem IPEX mají populaci Treg ( CD4+CD25+FOXP3+) zastoupenu v periferní krvi ve fyziologickém rozmezí, ale jejich funkčnost je zásadně omezena mutací transkripčního faktoru Foxp3. Tento stav je považován za hlavní příčinu vzniku autoimunitních onemocnění spojených s IPEX. V důsledku špatného fungování populace Treg dochází k výraznému posunu populací T lymfocytů k prozánětlivé populaci Th17, což přispívá k progresi onemocnění (5).

Léčba

Léčba onemocnění je založena na kombinaci podpůrné léčby (kapaliny, albumin), substituční terapii zacílené na endokrinní poruchy (inzulín, hormony štítné žlázy), podporující krvetvorbu, popř. podávání intravenózních imunoglobulinů v případě, že pacient trpí hypogamaglobulinémií. Profylakticky se podávají ATB, protože infekční onemocnění by výrazně zkomplikovalo již existující klinické příznaky. Imunosupresivní léčba je pouze částečně účinná při projevech autoimunitních onemocnění (6). V současnosti je jediných účinným lékem na IPEX syndrom allogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk. Přičemž transplantace by měla být provedena do jednoho roku od diagnózy, dříve než dojde k poškození orgánů autoimunitními procesy a toxickými léky(7).

Zdroj

1. Allan S. E., Alstad A. N., Merindol N., Crellin N. K., Amendola M., Bacchetta R., Naldini L., Roncarolo M. G., Soudeyns H., Levings M. K. (2008). Generation of potent and stable human CD4+ T regulatory cells by activation-independent expression of FOXP3. Mol. Ther. 16, 194–20210.1038/sj.mt.6300341 [PubMed] [Cross Ref]
2. Murch S. H. (2006). “Protracted diarrhea,” in Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease, 3rd Edn, eds Hyams J. S., Wylley R., editors. (Amsterdam: Elsevier; ), 279–287
3. Gambineri E., Perroni L., Passerini L., Bianchi L., Doglioni C., Meschi F., Bonfanti R., Sznajer Y., Tommasini A., Lawitschka A., Junker A., Dunstheimer D., Heidemann P. H., Cazzola G., Cipolli M., Friedrich W., Janic D., Azzi N., Richmond E., Vignola S., Barabino A., Chiumello G., Azzari C., Roncarolo M. G., Bacchetta R. (2008). Clinical and molecular profile of a new series of patients with immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome: inconsistent correlation between forkhead box protein 3 expression and disease severity. J. Allergy Clin. Immunol. 122, 1105–1112e1101.10.1016/j.jaci.2008.09.027 [PubMed] [Cross Ref]
4. Nieves D. S., Phipps R. P., Pollock S. J., Ochs H. D., Zhu Q., Scott G. A., Ryan C. K., Kobayashi I., Rossi T. M., Goldsmith L. A. (2004). Dermatologic and immunologic findings in the immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Arch Dermatol 140, 466–47210.1001/archderm.140.4.466 [PubMed] [Cross Ref]
5. Bacchetta R., Passerini L., Gambineri E., Dai M., Allan S. E., Perroni L., Dagna-Bricarelli F., Sartirana C., Matthes-Martin S., Lawitschka A., Azzari C., Ziegler S. F., Levings M. K., Roncarolo M. G. (2006). Defective regulatory and effector T cell functions in patients with FOXP3 mutations. J. Clin. Invest. 116, 1713–172210.1172/JCI25112 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]#
6. Gambineri E., Torgerson T. R., Ochs H. D. (2003). Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis. Curr. Opin. Rheumatol. 15, 430–43510.1097/00002281-200307000-00010 [PubMed] [Cross Ref]
7. Dorsey M. J., Petrovic A., Morrow M. R., Dishaw L. J., Sleasman J. W. (2009). FOXP3 expression following bone marrow transplantation for IPEX syndrome after reduced-intensity conditioning. Immunol. Res. 44, 179–18410.1007/s12026-009-8112-y [PubMed] [Cross Ref]