Proopiomelanokortin

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání

Proopiomelanokortin (POMC) je prekurzorový polypeptid obsahující 241 aminokyselinových zbytků. POMC se syntetizuje v hypofýze z pre-proopiomelanokortinu (pre-POMC), prekurzorového polypeptidu složeného z 285 aminokyselin, přičemž po translaci se odstraní sekvence 44 aminokyselin signálních peptidů.

Funkce[editovat | editovat zdroj]

POMC se štěpí a vzniká více peptidových hormonů. Každý z těchto peptidů je zabalen do velkých vezikul s jádrem o velké hustotě, které se v reakci na vhodnou stimulaci uvolňují z buněk exocytózou:

Syntéza[editovat | editovat zdroj]

Gen POMC se nachází na chromozomu 2p23.3 a je exprimován jak v předním, tak i ve středním laloku hypofýzy. Tento gen kóduje prekurzor hormonu polypeptidu s 285 aminokyselinami, který podstupuje rozsáhlé tkáňově specifické posttranslační zpracování štěpením enzymy podobnými subtilisinu známými jako prohormon konvertázy. Tento kódovaný protein se syntetizuje hlavně v kortikotrofních buňkách předního laloku hypofýzy, kde se využívají čtyři místa štěpení. Hlavními koncovými produkty jsou adrenokortikotropin (ACTH), který je nezbytný pro normální steroidogenezi a udržení normální adrenální hmotnosti a β-lipotropin. V rámci polypeptidového prekurzoru však existuje alespoň osm potenciálních míst štěpení a v závislosti na typu tkáně a dostupných konvertázách může při zpracování vzniknout až deset biologicky aktivních peptidů, které jsou zapojené do různých buněčných funkcí. Místa štěpení se skládají ze sekvencí Arg-Lys, Lys-Arg nebo Lys-Lys. Enzymy zodpovědné za zpracování peptidů POMC zahrnují prohormon konvertázu 1 (PC1), prohormon konvertázu 2 (PC2), karboxypeptidázu E (CPE), peptidyl α-amidující monooxygenázu (PAM), N-acetyltransferázu (N-AT) a prolylkarboxypeptidázu (PRCP).

Zpracování POMC zahrnuje glykosylace, acetylace a rozsáhlé proteolytické štěpení v místech, kde se zjistilo, že obsahují oblasti základních proteinových sekvencí. Nicméně proteázy, které tato místa štěpení rozpoznávají, jsou pro každou tkáň specifické. V některých tkáních, včetně hypotalamu, placenty a epitelu, lze použít všechna místa štěpení, což vede ke vzniku peptidů, které hrají roli při udržování homeostázy bolesti a energie, stimulaci melanocytů a imunitní modulaci. Zahrnují několik různých melanotropinů, lipotropinů a endorfinů, které se nacházejí v adrenokortikotropinových a β-lipotropinových peptidech.

POMC syntetizují:

  • Kortikotropní buňky předního laloku hypofýzy
  • Melanotropní buňky středního laloku hypofýzy
  • Neurony v obloukovém jádře hypotalamu[2]
  • Menší počet neuronů v dorzomediálním hypotalamu a mozku
  • Melanocyty v kůži

Deriváty[editovat | editovat zdroj]

Velká molekula POMC je zdrojem několika důležitých biologicky aktivních látek. POMC lze enzymaticky štěpit na následující peptidy:

Přestože je 5 N-koncových aminokyselin β-endorfinu totožných se sekvencí [Met]enkefalinu, obecně se nepředpokládá, že se β-endorfin konvertuje na [Met]enkefalin. Místo toho se [Met]enkefalin vytváří z vlastního prekurzoru – proenkefalinu A.

K tvorbě β-MSH dochází u lidí, ale ne u myší nebo potkanů, což je způsobeno tím, že se u hlodavců nevyskytuje enzymatické místo zpracování POMC.

Klinický význam[editovat | editovat zdroj]

Mutace v tomto genu byly spojeny s časným nástupem obezity[4], adrenální nedostatečností a pigmentací červených vlasů.[5]

Autoři jedné studie dospěli k závěru, že polymorfismus byl s vyššími hladinami inzulínu nalačno spojen pouze u obézních pacientů. Tato zjištění podporují hypotézu, že dráha melanokortinu může u obézních subjektů modulovat metabolismus glukózy, což naznačuje možnou interakci genu a prostředí. Varianta POMC může být zapojena do přirozené anamnézy polygenní obezity, což přispívá k podpoření teorie o spojitosti mezi diabetem typu 2 a obezitou.[6]

Psi[editovat | editovat zdroj]

Detekční mutace, která se vyskytuje u psů plemen labradorský retrívr a flat coated retrívr, je spojena se zvýšeným zájmem o potravu a následnou obezitou.[7]

Lékový cíl[editovat | editovat zdroj]

Dva lidé s deficiencí POMC byli léčeni setmelanotidem, což je agonista receptoru melanokortinu-4.[8]

Interakce[editovat | editovat zdroj]

Ukázalo se, že proopiomelanokortin interaguje s receptorem melanokortinu 4.[9][10]

Související články[editovat | editovat zdroj]

Zdroje[editovat | editovat zdroj]

  1.  "Leptin and insulin pathways in POMC and AgRP neurons that modulate energy balance and glucose homeostasis"(2012). EMBO Reports 13 (12): 1079-1086. doi:10.1038/embor.2012.174. 
  2.  "Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus"(May 2001). Nature 411 (6836): 480–4. doi:10.1038/35078085. PMID 11373681. 
  3.  "Complex structural and regulatory evolution of the pro-opiomelanocortin gene family"(January 2014). General and Comparative Endocrinology 195: 107–15. doi:10.1016/j.ygcen.2013.10.007. PMID 24188887. 
  4.  "An Alu element-associated hypermethylation variant of the POMC gene is associated with childhood obesity"(2012). PLoS Genetics 8 (3): e1002543. doi:10.1371/journal.pgen.1002543. PMID 22438814. 
  5. Entrez Gene: POMC proopiomelanocortin (adrenocorticotropin/ beta-lipotropin/ alpha-melanocyte stimulating hormone/ beta-melanocyte stimulating hormone/ beta-endorphin) [online]. Dostupné online. (anglicky) 
  6. Mohamed, F. E. B., Hamza, R. T., Amr, N. H., Youssef, A. M., Kamal, T. M., & Mahmoud, R. A. (2016). Study of obesity associated proopiomelanocortin gene polymorphism: Relation to metabolic profile and eating habits in a sample of obese Egyptian children and adolescents. Egyptian Journal of Medical Human Genetics.
  7.  "A Deletion in the Canine POMC Gene Is Associated with Weight and Appetite in Obesity-Prone Labrador Retriever Dogs"(May 2016). Cell Metabolism 23 (5): 893–900. doi:10.1016/j.cmet.2016.04.012. PMID 27157046. 
  8.  "Proopiomelanocortin Deficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist"(July 2016). The New England Journal of Medicine 375 (3): 240–6. doi:10.1056/NEJMoa1512693. PMID 27468060. 
  9.  "Molecular determinants of ligand binding to the human melanocortin-4 receptor"(December 2000). Biochemistry 39 (48): 14900–11. doi:10.1021/bi001684q. PMID 11101306. 
  10.  "Effects of recombinant agouti-signaling protein on melanocortin action"(March 1997). Molecular Endocrinology 11 (3): 274–80. doi:10.1210/me.11.3.274. PMID 9058374. 

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Proopiomelanocortin na anglické Wikipedii.