Kolagenový receptor

Mezi kolagenové receptory patří integrinové receptory, některé receptory manosové rodiny, dále DDR receptory, glykoprotein VI a receptor Lair-1. Tyto receptory zajišťují kontakt buněk s extracelulární matrix (ECM). Podílejí se hlavně na řízení proliferace, migrace, adheze buněk, aktivaci koagulační kaskády a také zpětně ovlivňují strukturu ECM pomocí regulace aktivity MMP (matrix metalloproteináz).

Konkrétní kolagenové receptory

Integrinové – (α1β1, α2β1, α10β1 a α11β1)

Integriny fungují obecně jako hlavní receptory savčích buněk, zajišťující kontakt s extracelulární matrix a dalšími extracelulárními ligandy (například fibrinogen, fibronektin, vitronectin, nebo imunoglobuliny) a buněčnými receptory ICAM, VCAM. Tyto receptory se skládají ze dvou transmembránových podjednotek α a β, které jsou spolu nekovalentně asociovány. β podjednotka integrinového receptoru může asociovat s více α podjednotkami, proto se používá dělení integrinů podle β podjednotky do 8 podskupin (β1- β8). Z integrinových receptorů váží kolagen primárně integriny α1β1, α2β1, α10β1 a α11β1. Nejvíce rozšířené jsou α1β1 a α2β1. Integrin α1β1 převážně váže basální membránu (kolagen typu IV) a kolagen typu XIII. Tento receptor se vyskytuje převážně na mezenchymálních buňkách a mezi jeho funkce patří například proliferace fibroblastů. Integrin α2β1 je převážně exprimován na epiteliálních buňkách a krevních destičkách a primárně se váže na vláknitý kolagen a je hlavním regulátorem buněčné migrace. Integrin α10β1 je exprimován na chondrocytech a v srdeční svalovině a zajišťuje primárně vazbu kolagenu typu II. Integrin α11β1 je exprimován mezenchymálními buňkami v některých oblastech embria během jeho vývoje a v dospělosti také ve svalech: Přednostně váže vláknitý kolagen. K integrinovým receptorům schopným vázat kolagen by mohl podle výsledků (Garnotel R at al. 2000) patřit také integrin α10β2, který se vyskytuje na monocytech a váže kolagen typu I.

DDRs –DDR1, DDR2 (discoidin domen receptor)

Discoidin doménové receptory tvoří podskupinu tyrosin-kinázových receptorů. Fungují jako receptory různých typů kolagenu, velmi dobře rozeznávají řadu fibrilárních kolagenů a jsou schopné vázat i některé nefibrilární kolageny. Nicméně nativní konformace kolagenu je podmínkou k vazbě na receptory, denaturovaný kolagen není vázán. DDRs jsou široce exprimovány již během vývoje a hladina jejich exprese je vysoká i v dospělosti. DDR1 je převážně exprimován u epiteliálních buněk a u leukocytů a míra jeho exprese se mění podle fáze buněčného cyklu. Oproti tomu DDR2 je specifický pro mezenchymální buňky. Oba druhy DDR se podílí na adhezi buněk, jejich migraci a proliferaci. Také působí na dynamiku ECM pomocí metaloproteináz, čímž mimo jiné řídí některé vývojové procesy. DDR 1 váže primárně kolagen typu IV, ale in vitro je potvrzená vazba i na kolagen typu I, VI a VIII. DDR2 váže přednostně kolagen typu I, kolagen typu II a kolagen typu III a pak také kolagen typu X. K aktivaci receptoru dochází při navázání kolagenu do preformovaných DDR dimerů na buněčné membráně, při navázání kolagenu nejspíše dojde ke konformační změně molekul, která zapříčiní rotaci cytosolických kináz k sobě a jejich následnou autofosforylaci. Přesný způsob aktivace receptorů je ale zatím neznámý. Na rozdíl od ostatních tyrosinkinázových receptorů, dojde k maximální aktivaci receptorů až 18 hodin po stimulaci kolagenem.

Glykoprotein VI (GPVI)

Receptor GPVI patří mezi glykoproteiny imunoglobulinové rodiny. Je složen ze dvou extramembránových imunoglobulinových domén, které jsou připojeny na extracelulární glykosylovaný mucin a dohromady tvoří stopku. Dále je receptor tvořen transmembránovým helixem s krátkou cytoplazmatickou doménou. S transmembránovou doménou je asociován FcRγ řetězec s ITAM (immunoreceptor tyrosin-based activation motif) doménou. Krátká cytoplazmatická doména interaguje s kalmodulinem a Src kinázami Lyn a Fyn. A právě tyto Src kinázy fosforylují tyrosin v ITAM doméně a dále aktivují signalizační kaskádu. Glykoprotein VI patří mezi kolagenové receptory, které jsou primárně exprimovány na povrchu krevních destiček. Spolu s integrinovým receptorem α2β1 zajišťují aktivaci koagulační kaskády při poškození cévy. Při poškození cévy dojde k odkrytí endoteliálního kolagenu a jeho navázání na GPVI receptor krevních destiček. Tato interakce aktivuje signální kaskádu vedoucí k uvolnění koagulačních faktorů. Jako ligandy jsou především vázány fibrilární kolagen typu I a III. Denaturované nebo rozpustné formy kolagenu se na GPVI receptor neváží.

Lair-1 (Leukocyte-associated IG-like receptor)

Lair-1 funguje jako inhibiční signál pro různé buňky imunitního systému. Lair-1 se skládá z Ig domény, transmembránového helixu a krátké cytoplazmatické domény, obsahující dva inhibiční motivy (ITIMs), které mohou při aktivaci blokovat tyrosinovou doménu. Ligandem Lair-1 receptoru je transmembránový kolagen typu XVII, dále také váže kolageny typu I a III. Vazba kolagenu inhibuje funkci Lair-1.

Manosové receptory

Zajišťují příjem extracelulárních ligandů. Do rodiny manosových receptorů patří manosový receptor, M-fosfolipázový A2 receptor(PLA2R), DEC-205 a Endo 180. Mají společnou extracelulární doménu, která se skládá z N-terminální domény bohaté na cystein, F2 fibronektinové domény typu II a několika C-lektinových domén. Z této manosové rodiny je kolagen specificky vázán manosovým receptorem, M-fosfolipázovým A2 receptorem a receptorem Endo180. Za vazbu kolagenu, ale i denaturovaného kolagenu (želatiny) na manosové receptory je odpovědná F2 doména, a v menší míře také část C-terminální domény (aa zbytky 1000-1453), která váže triplehelix kolagenu I. Byla pozorována u populací fibroblastů s nefunkčním Endo180 receptorem neschopnost internalizovat kolagen a dále snížená schopnost adheze a tím způsobená zvýšená migrace v kolagenní matrix. Přesný princip vazby kolagenu na manosové receptory je zatím neznámý. Receptor Endo180 je exprimován na fibroblastech, endoteliálních buňkách a makrofázích.

Literatura

• Leitinger, B., Hohenester, E., 2007. Mammalian collagen receptors. Matrix Biology 26, 146–155.
• Prachařová, L., 2006. Reakce krevních destiček na poškození cévní stěny. Brno.
• Vogel, W.F., 2001. Collagen-receptor signaling in health and disease. European Journal of Dermatology 11, 506–514.
• White, D.J., Puranen, S., Johnson, M.S., Heino, J., 2004. The collagen receptor subfamily of the integrins. International Journal of Biochemistry & Cell Biology 36, 1405–1410.