MHC-I vazebný komplex pro peptidy

Struktura PLC

MHC-I vazebný komplex pro peptidy (PLC – z anglického peptide-loading complex) je vícepodjednotkový komplex nacházející se na endoplazmatickém retikulu, který se skládá se z pěti podjednotek: transportér spojený se zpracováním antigenu (TAP, z anglického Transporter associated with antigen processing), oxidoreduktázy ERp57, chaperonů tapasinu a kalretikulinu a MHC-I heterodimeru (skládá se z α podjednotky a β2-mikroglobulinu). Účelem PLC je přenos peptidů z cytosolu do endoplazmatického retikula a jeho upravení pro vystavení na plazmatické membráně spolu v komplexu na MHC-I. Na povrchu buňky tento komplex klasicky rozeznávají CD8+ T lymfocyty.

TAP

TAP je transportér složený ze dvou proteinů TAP1 a TAP2, které jsou z rodiny ABC transportéru. Funkcí tohoto transportéru je přenos peptidů z cytosolu do lumen endoplazmatického retikula, jež se pak mohou vázat na MHC-I. Geny pro TAP1 a TAP2 se nacházejí na MHC-II lokusu, přičemž TAP1 se nachází v šesti alelách a TAP2 v pěti alelách. Každá polovina transportéru má svojí transmembránovou a cytosolickou část. Cytosolická část se nazývá nukleotidy vážící doména (z anglického nucleotide-binding domain), jež je zodpovědná za vazbu ATP, díky kterému je možný přenos peptidů. Při fyziologických podmínkách je TAP schopen přenést více než 20 000 peptidů za minutu.

ERp57

ERp57 je isomeráza disulfidických můstků, která tvoří s proteinem tapasin heterodimer v lumen endoplazmatického retikula. Vazba ERp57 na tapasin je zprostředkovaná cysteinem 57 na ERp57 a cysteinem 95 na tapasinu, jež vytváří nekovalentně spojený, ale přesto stabilní, heterodimer. Tento heterodimer přispívá k sestavení a stabilitě PLC komplexu a stabilizuje MHC I, který nemá navázaný žádný peptid. Za zmínku stojí dodat, že kromě funkce v PLC, je zapojena i do dalších dějů v buňce.

Tapasin

Jak již výše bylo zmíněno, tak tapasin tvoří heterodimer spolu s ERp57. Plně složený MHC-I se váže na tapasin a tím i nepřímo na TAP transportér. Samostatně má velikost 48 kDa a je zanořený v membráně endoplazmatického retikula. Po stimulaci buňky interferonem γ dochází k jeho zvýšenému přepisu z genu nacházejícího se u lidí na krátkém raménku 6. chromozomu.

Kalretikulin

Kalretikulin je rozpustný protein z rodiny chaperonů, který váže vápníkové ionty pomocí vysokoafinitního místa v globulární doméně. V komplexu PLC pomáhá MHC-I a tapsinu se správně složit a udržet stabilitu těchto proteinů. Ukázalo se, že pokud v buňce je nedostatek kalretikulinu, tak se MHC-I váže s nízkou účinností na PLC a dochází k rychlejšímu odbavování špatně složených MHC-I na plazmatickou membránu, ale též i k rychlejšímu přesunu vystavených MHC-I molekul do endozomu a lysozomu. Nedochází totiž k přesunu MHC-I komplexu do cis-Golgi, protože k tomu je potřebná KDEL sekvence z kalretikulinu. Kromě funkce v PLC se kalretikulin podílí na fagocytóze buňky a to pokud dojde k jeho vystavení na buněčném povrchu.

MHC-I

Schematické znázornění MHC-I

Podrobnější informace naleznete v článku MHC glykoprotein I. třídy.

MHC-I je komplex skládající se ze tří těžkých řetězců (alfa podjednotky) a jednoho lehkého řetězce (β-mikroglobulin). Jeho úkolem je na plazmatické membráně vystavovat peptidy převážně o délce 8 až 10 aminokyselin, které pocházejí z buňky, popřípadě, skrze jev zvaný zkřížená prezentace, vystavovat peptidy pohlcené buňkou. Klasicky se peptidy vážou na MHC v endoplazmatickém retikulu díky PLC.

Když se dostanou alfa podjednotky do endoplazmatického retikula, tak se naváží na protein kalnexin, který je podobný kalretikulinu. Po navázání β-mikroglobulinu dochází k opuštění kalnexinu a vazbě na PLC, kde se může navázat peptid, jež bude vystavený na povrchu MHC-I.