Chronická mukokutánní kandidóza
Chronická mukokutánní kandidóza (CMC z angl. chronic mucocutaneous candidiasis) je onemocnění charakterizované přetrvávající či opakující se symptomatickou infekcí mukózních povrchů kvasinkami rodu Candida, zejména Candida albicans. Tato infekce se nejvíce projevuje v oblasti dutiny ústní, kůže a nehtů. Klinicky se infekce vyznačuje tvorbou bělavého povlaku na ústní sliznici (moučnivka), zarudnutím kůže a vznikem opruzenin či záněty nehtového lůžka (paronychium). Tyto klinické projevy jsou v průběhu infekce proměnlivé. Kvasinky rodu Candida jsou u zdravých jedinců součástí komenzální mikrobioty a jejich přítomnost v těle je asymptomatická. Příčiny propuknutí chronické infekce mohou být velmi různorodé, většinou však souvisí s poruchami funkce imunitního systému a dysbiózou mikrobioty mukózních povrchů.[1][2][3]
CMC je jedním ze tří hlavních symptomů doprovázejících syndrom APS-1 (Autoimunitní polyendokrinní syndrom typu 1), kterým trpí pacienti s mutacemi v genu kódujícím protein autoimunitní regulátor (AIRE).[4] CMC také často doprovází imunosupresivní stavy, jako je infekce virem HIV, diabetes, či léčbu cytokinovými blokátory, antibiotiky nebo kortikosteroidy.[2][3]
Imunitní mechanismy asociované s rozvojem CMC
[editovat | editovat zdroj]CMC je asociována s poruchou imunitní odpovědi typu Th17 a poruchou tvorby efektorových cytokinů IL-17 a IL-22, které jsou klíčové v obraně proti kvasinkovým infekcím. Je známo několik defektů mechanismů imunitního systému, které mohou vést k rozvoji CMC.[2][3]
Rozpoznávání kandidové infekce
[editovat | editovat zdroj]PAMPs kvasinek rodu Candida jsou rozpoznávány PRRs buněk vrozené imunity. Mutace v receptoru Dectin-1 a signalizační molekule CARD9, které jsou důležité pro rozpoznání a signalizaci kvasinkových infekcí byly zjištěny u pacientů trpících CMC, ale také obecně kvasinkovými onemocněními. Zejména CARD9 mutace mohou vést i k více invazivním formám infekce C.albicans, včetně infekcí centrální nervové soustavy.[5] Defektivní signalizace přes Dectin-1, CARD9 má za důsledek také narušenou Th17 diferenciaci.[6][3]
AIRE
[editovat | editovat zdroj]Mutace v genu pro autoimunitní regulátor (AIRE) vedou k poruchám centrální imunitní tolerance a klinicky se manifestují rozvojem syndromu APS-1, jednou z hlavních charakteristik tohoto syndromu je právě výskyt CMC. Pacienti s APS-1 mají narušenou produkci klíčových efektorových cytokinů IL-17, IL-22. Přítomnost těchto cytokinů v sérech pacientů je snížena, a navíc se u nich vyskytují neutralizující auto-protilátky proti těmto cytokinům, které blokují jejich funkce. Obrana proti kvasinkové infekci je tak neúplná a vede k rozvoji chronické kandidózy.[4][3]
IL-17
[editovat | editovat zdroj]Pacienti s mutacemi v genech pro IL-17 receptor nebo IL-17 cytokiny jsou citliví k rozvoji CMC, což poukazuje na důležitost IL-17 signalizace v obraně proti tomuto onemocnění.[3]
STAT1
[editovat | editovat zdroj]Pacienti s mutacemi v genu pro transkripční faktor STAT1, zejména gain-of-function mutacemi, kromě jiných bakteriálních a virových onemocnění velmi často trpí CMC. Změny ve STAT1 funkci vedou k narušené IL-6 a IL-21 signalizaci přes další transkripční faktor STAT3, a to má za následek sníženou diferenciaci nezkušených CD4+ T buněk na Th17 fenotyp.[7][8]
STAT3
[editovat | editovat zdroj]Pacienti s mutacemi v genu pro transkripční faktor STAT3, zejména loss-of-function, trpí hyper IgE syndromy (HIES) a také CMC. STAT3 signalizace je důležitá pro Th17 diferenciaci a pacienti se STAT3 deficienty mají snížené nebo až úplně chybějící Th17 buňky.[9] Další molekulou asociovanou s rozvojem CMC je faktor ZNF341. ZNF341 reguluje transkripci STAT3, a proto se jeho mutace klinicky projevují podobně jako STAT3 mutace, a to tedy přítomností HIES, CMC a sníženým počtem Th17 buněk.[10]
RORC
[editovat | editovat zdroj]RORγt kódovaný genem RORC je hlavním transkripčním faktorem Th17 diferenciace. Pacienti s deficientním RORγt mají snížené počty Th17 buněk a jsou citliví k rozvoji CMC. RORγt je také důležitý pro imunitní opověď založenou na IFNγ a proto kromě citlivosti k CMC pacienti s mutacemi v RORγt trpí také častými infekcemi bakteriemi rodu Mycobacterium.[11]
Léčba CMC
[editovat | editovat zdroj]V současnosti je nejrozšířenější využívanou léčbou CMC léčba antimykotiky jako je například flukonazol. V případě CMC způsobené vrozenými mutacemi je však tato léčba pouze symptomatická. Pro kauzální léčbu CMC jsou nutné cílené terapie defektních mechanismů. U CMC způsobené CARD9 mutací byla zaznamenána úspěšná léčba cytokinem GM-CSF, který stimuluje produkci bílých krvinek (granulocytů a monocytů).[5] Další zaznamenané úspěšné terapie byly provedeny inhibitory histon-deacetyláz či transplantací hematopoetických kmenových buněk.[2]
Reference
[editovat | editovat zdroj]- ↑ KHOSRAVI, A. R.; MANSOURI, P.; SAFFARIAN, Z. Chronic mucocutaneous candidiasis, a case study and literature review. Journal de Mycologie Médicale. 2018-03-01, roč. 28, čís. 1, s. 206–210. Dostupné online [cit. 2022-01-28]. ISSN 1156-5233. DOI 10.1016/j.mycmed.2018.02.004. (anglicky)
- ↑ a b c d VEERDONK, Frank L. van de; NETEA, Mihai G. Treatment options for chronic mucocutaneous candidiasis. Journal of Infection. 2016-07-05, roč. 72, s. S56–S60. Dostupné online [cit. 2022-01-28]. ISSN 0163-4453. DOI 10.1016/j.jinf.2016.04.023. (English)
- ↑ a b c d e f HUMBERT, Linda; CORNU, Marjorie; PROUST-LEMOINE, Emmanuelle. Chronic Mucocutaneous Candidiasis in Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1. Frontiers in Immunology. 2018-11-19, roč. 9, s. 2570. Dostupné online [cit. 2022-01-28]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2018.02570. PMID 30510552.
- ↑ a b KISAND, Kai; BØE WOLFF, Anette S.; PODKRAJŠEK, Katarina Trebušak. Chronic mucocutaneous candidiasis in APECED or thymoma patients correlates with autoimmunity to Th17-associated cytokines. Journal of Experimental Medicine. 2010-02-15, roč. 207, čís. 2, s. 299–308. Dostupné online [cit. 2022-01-28]. ISSN 1540-9538. DOI 10.1084/jem.20091669. PMID 20123959. (anglicky)
- ↑ a b GAVINO, C.; COTTER, A.; LICHTENSTEIN, D. CARD9 Deficiency and Spontaneous Central Nervous System Candidiasis: Complete Clinical Remission With GM-CSF Therapy. Clinical Infectious Diseases. 2014-07-01, roč. 59, čís. 1, s. 81–84. Dostupné online [cit. 2022-01-28]. ISSN 1058-4838. DOI 10.1093/cid/ciu215. PMID 24704721. (anglicky)
- ↑ FERWERDA, Bart; FERWERDA, Gerben; PLANTINGA, Theo S. Human Dectin-1 Deficiency and Mucocutaneous Fungal Infections. New England Journal of Medicine. 2009-10-29, roč. 361, čís. 18, s. 1760–1767. Dostupné online [cit. 2022-01-28]. ISSN 0028-4793. DOI 10.1056/NEJMoa0901053. PMID 19864674. (anglicky)
- ↑ OKADA, Satoshi; ASANO, Takaki; MORIYA, Kunihiko. Human STAT1 Gain-of-Function Heterozygous Mutations: Chronic Mucocutaneous Candidiasis and Type I Interferonopathy. Journal of Clinical Immunology. 2020-11, roč. 40, čís. 8, s. 1065–1081. Dostupné online [cit. 2022-01-28]. ISSN 0271-9142. DOI 10.1007/s10875-020-00847-x. PMID 32852681. (anglicky)
- ↑ LIU, Luyan; OKADA, Satoshi; KONG, Xiao-Fei. Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis. Journal of Experimental Medicine. 2011-08-01, roč. 208, čís. 8, s. 1635–1648. Dostupné online [cit. 2022-01-28]. ISSN 1540-9538. DOI 10.1084/jem.20110958. PMID 21727188. (anglicky)
- ↑ MILNER, Joshua D.; BRENCHLEY, Jason M.; LAURENCE, Arian. Impaired TH17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Nature. 2008-04, roč. 452, čís. 7188, s. 773–776. Dostupné online [cit. 2022-01-28]. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/nature06764. PMID 18337720. (anglicky)
- ↑ BÉZIAT, Vivien; LI, Juan; LIN, Jian-Xin. A recessive form of hyper-IgE syndrome by disruption of ZNF341-dependent STAT3 transcription and activity. Science Immunology. 2018-06-08, roč. 3, čís. 24, s. eaat4956. Dostupné online [cit. 2022-01-28]. ISSN 2470-9468. DOI 10.1126/sciimmunol.aat4956. PMID 29907691. (anglicky)
- ↑ OKADA, Satoshi; MARKLE, Janet G.; DEENICK, Elissa K. Impairment of immunity to Candida and Mycobacterium in humans with bi-allelic RORC mutations. Science. 2015-08-07, roč. 349, čís. 6248, s. 606–613. Dostupné online [cit. 2022-01-28]. ISSN 0036-8075. DOI 10.1126/science.aaa4282. PMID 26160376. (anglicky)