Wikipedista:JaroslavSchierl/Pískoviště

Circadian rhythm - Human immune response

Téměř všechny buňky lidského organismu podléhají cirkadiánní synchronizaci, a to jak na úrovní periferní, tak i centrální přes suprachiasmatické jádro (SCN). Díky prohlubujícím se znalostem na poli molekulární biologie, biochemie a imunologie bylo v posledních letech možné identifikovat hlavní molekuly, které se účastní těchto synchronizačních drah. Mnohé z těchto molekul jsou zahrnuty jak v samotném systému cirkadiánních hodin, tak i v imunitní odpovědi organismu. V současné době je obousměrná komunikace v rámci těchto dvou systémů obecně přijímaným faktem a je předmětem mnoha studií, které se zabývají vztahem narušených cirkadiánních hodin, například shift-workers, jet lag, a patologickými reakcemi imunitního systému.

U všech buněk imunitního systému byl prokázán výskyt translačních produktů hodinových genů, lze je tedy považovat za periferní oscilátory, jejichž synchronizace je zajištěna přenosem signálů z SCN skrze různé dráhy. Molekuly těchto drah určují, zda se imunitní odpověď organismu nakloní k protizánětlivé, nebo naopak prozánětlivé. Protizánětlivý stav je za fyziologických podmínek navozen přes den skrze hypotalamo-hypofýzo-nadledvinovou osu a sympatický nervový systém secernací glukokortikoidů a katecholaminů. Kdy například uvolněním norepinefrinu z adrenergních nervů dochází k pozitivní regulaci exprese a secernace chemokinu CXCL12 stromálními buňkami kostní dřeně, čímž dochází k snižování počtu T lymfocytů v krvi. K favorizování zánětlivé odpovědi dochází během noci a je zprostředkováno zvýšenou produkcí hypofyzárního růstového hormonu, melatoninu a leptinu. V tomto období dochází k aktivaci imunitních buněk, proliferaci, diferenciaci a produkci cytokinů Th1 odpovědi, tj. IFN -γ, IL-12, TNF-α.

Výsledky studií zabývající se vlivem narušených cirkadiánních rytmů na imunitní systém pomohly identifikovat řadu onemocnění s touto etiologií, jedná se například o diabetes, určité druhy nádorového onemocnění nebo spektrum psychických poruch. Zároveň bylo také popsáno několik patologických stavů, jejichž manifestace vykazuje cirkadiánní periodicitu, například chronická obstrukční plicní nemoc, alergická rýma, astma, revmatoidní artritida nebo některé kožní alergické reakce. Dosavadní pochopení komunikace mezi cirkadiánním a imunitním systémem významně napomohlo k zefektivnění některých druhů konvenční léčby, jako je například optimalizace času podání očkovací látky, chemoterapie nebo transplantace kostní dřeně. Pro své mnohaúrovňové imunomodulační vlastnosti je v současnosti na cirkadiánní rytmus nahlíženo jako na slibný terapeutický cíl pro léčbu některých druhů imunopatologií.

Circadian rhythm - Human immune response

Almost all cells of the human body are subject to circadian synchronization, both at the peripheral and central levels via the suprachiasmatic nucleus (SCN). Thanks to deepening knowledge in the field of molecular biology, biochemistry and immunology, it has been possible in recent years to identify the major molecules involved in these synchronization pathways. Many of these molecules are involved both in the circadian clock system itself and in the body's immune response. At present, two-way communication within these two systems is a generally accepted fact and is the subject of many studies that deal with the relationship of disturbed circadian clocks, e.g. shift-workers, jet lag, and pathological reactions of the immune system.

Gene-induced translation products have been shown to occur in all cells of the immune system, so they can be considered as peripheral oscillators, the synchronization of which is ensured by the transmission signal from the SCN via different pathways. The molecules of these pathways determine whether the body's immune response tends to be anti-inflammatory, or pro-inflammatory. Under physiological conditions, the anti-inflammatory condition is induced during the day by the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the sympathetic nervous system by the secretion of glucocorticoids and catecholamines. For example, the release of norepinephrine from adrenergic nerves to achieve positive regulation of the expression and secretion of the chemokine CXCL12 by bone marrow stromal cells that can handle the reduction in the number of lymphocytes in the blood. Favoring inflammatory response occurs during the night and is mediated by increased production of pituitary growth hormone, melatonin and leptin. This period coccurs activation of immune cells, proliferation, differentiation and production of cytokines Th1 response, i.e. IFN -γ, IL-12, TNF-α.

The results of many studies looking at the effect of disturbed circadian rhythms on the immune system have helped to identify a number of diseases with this etiology, such as diabetes, certain types of cancer or a spectrum of mental disorders. Several pathological conditions have also been described, the manifestation of which shows circadian periodicity, for example chronic obstructive pulmonary disease, allergic rhinitis, asthma, rheumatoid arthritis or certain skin allergic reactions. Recent understanding of communication between the circadian and immune systems has helped to make some types of conventional treatment more effective, such as optimizing the time of vaccine administration, chemotherapy administration, or bone marrow transplantation. Due to its multilevel immunomodulatory properties, circadian rhythm is currently seen as a promising therapeutic target for the treatment of some immunopathologies.

Melatonin - Role v imunitním systému

Melatonin, jakožto hlavní endokrinní produkt epifýzy, v posledních letech čelí stále většímu zájmu vědců pro svou nezastupitelnou regulační úlohu v komunikaci mezi neuroendokrinním a imunitním systémem. Tato komunikace je obousměrná a obecně akceptovaná jako tzv. neuroendokrině-imunologická síť. Byla nalezena přímá korelace mezi sezónními změnami v produkci melatoninu, cirkadiánních rytmech a změnami v imunitním systému. Dále byly popsány molekuly, které jsou společným chemickým jazykem v tzv. imunitně-šišinkové ose, kdy produkty imunokompetentních buněk, např. IFN-γ, TNF-α, IL-12, jsou schopny ovlivňovat funkci epifýzy, a kdy například střet organismu s patogenem s následnou aktivací dráhy NF-kB v pinealocytech v nich produkci melatoninu inhibuje, kdežto například v makrofázích má aktivační efekt. Efekt melatoninu byl nalezen napříč imunitním systémem, respektive u vrozené i adaptivní imunity, a jeho role je klíčová jak pří samotném vzniku imunitních buněk ze svých progenitorů, tak i ve fázi jejich senescence, nebo jako modulační agens imunitní odpovědi, tzv. „imunitní pufr“.

Melatonin může působit přímo jako antioxidační činidlo vychytávající volné radikály, neboť je jeho molekula tvořena aromatickým indolovým kruhem, který je bohatý na elektrony, a významně tak snižovat oxidační stres. Nebo může působit skrze své specifické membránové receptory, MT1 a MT2, které patří do rodiny receptorů spřažených s G proteinem, čímž dochází k zvýšení exprese antioxidačních enzymů, např. superoxiddismutáza, glutathionperoxidáza, případně své jaderné receptory patřících do rodiny RZR/ROR, jejichž subtypy (α, β, γ) mají své zastoupení v buňkách imunitního systému.

Signalizace melatoninu u buněk imunitního systému je zprostředkována jak endokrinně, parakrinně, tak i autokrinně a ukazuje se, že jeho role je kruciální v celém životním cyklu těchto buněk. Současné výsledky studií popisují jeho vliv na proces hematopoézy a diferenciaci imunocytů jako stimulační. Například zvýšením produkce progenitorových buněk pro granulocyty a makrofágy (GM-CFU), a to jak přímou cestou přes své receptory nebo nepřímo sensitizací monocytů pro cytokiny IL-3, IL-4, IL-6 a faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF). Byl také popsán přímý vliv melatoninu na produkci peptidu thymosin-1 alpha, který je zodpovědný za diferenciaci a maturaci T lymfocytů a potenciaci jejich imunitní odpovědi.

Experimentální data zejména poukazují na jeho antiapoptotické účinky a vliv v zánětlivé imunitní odpovědi a schopnosti pozitivně regulovat akutní i chronický zánět. Například jeho schopností inhibovat aktivaci inflamazomu NLRP3, kaspásy 1 a pyroptózy nebo inhibicí exprese enzymů manifestujících se v prozánětlivé imunitní odpovědi, např. cyklooxygenáza-2, iNOS, skrze modulaci jaderné translokace transkripčního faktoru NF-kB. Zároveň bylo prokázáno, že je melatonin schopen stimulovat tvorbu reaktivních forem kyslíku (ROS) a expresi cytokinů IL2, IFN-γ, IL-6 a IL-12 monocyty. Tato diskrepance je vysvětlována na základě koncentrace přítomného melatoninu. Ukazuje se, že jeho protizánětlivý, respektive prozánětlivý, efekt roste, respektive klesá, s jeho koncentrací v organismu. Příkladem může být rovnováha mezi Th1 a Th2 buněčnou odpovědí, kdy bylo zjištěno, že časný noční spánek favorizuje Th1 odpověď, kdežto Th2 buněčná odpověď organismu dominuje během pozdního spánku.

Vliv melatoninu na imunitní systém je značný a v současné době je zkoumán nejen v rámci jeho denní periodicity, ale i jeho proměnlivé době sekrece v průběhu roku. Zároveň je pro svou provázanost s imunitní odpovědí sledován jak v procesech bakteriálních, virových a parazitárních infekcí, tak v různých autoimunitních onemocněních, jmenovitě například revmatoidní artritida, roztroušená skleróza, diabetes 1. typu, nebo v nádorových onemocněních.

Melatonin - Role in the immune system

Melatonin, as the main endocrine product of the pineal gland, has been facing an increasing scientific interest in recent years for its irreplaceable regulatory role in communication between the neuroendocrine and immune systems. This bidirectional communication is generally accepted as the so-called neuroendocrine-immunological network. A direct correlation was found between seasonal changes in melatonin production, circadian rhythms and changes in the immune system. Furthermore, molecules have been described which are a common chemical language in the so-called immune-pineal gland axis, where the products of immunocompetent cells, e.g. IFN-γ, TNF-α, IL-12, are able to affect the function of the pineal gland, and when, for example, a collision of an organism with a pathogen followed by activation of the NF-κB pathway in pinealocytes inhibits melatonin production, whereas in macrophages it has an activating effect. The effect of melatonin has been found across the immune system, i.e. in innate and adaptive immunity, and its role is crucial both in the very formation of immune cells from their progenitors and in the phase of their senescence, or as a modulating agent of the immune response, i.e. “immune buffer”.

Melatonin can act directly as an antioxidant scavenging free radicals, as its molecule is formed by an aromatic indole ring, which is rich in electrons, and thus is able to significantly reduce oxidative stress. Or it may also act through its specific membrane receptors, i.e. MT1 and MT2, which belong to the family of G protein-coupled receptors, thereby increasing the expression of antioxidant enzymes, e.g. superoxide dismutase, glutathione peroxidase, or their nuclear receptors belonging to the RZR/ROR family, whose subtypes (α, β, γ) have their presence in the cells of the immune system.

Melatonin signaling in immune system cells is endocrine, paracrine and autocrine mediated, and its role has been shown to be crucial throughout the lifetime of these cells. Current results of studies describe its influence on the process of hematopoiesis and differentiation of immunocytes as a stimulatory one. For example, by increasing the production of progenitor cells for granulocytes and macrophages (GM-CFU), either directly through their receptors or indirectly by sensitizing monocytes to the cytokines IL-3, IL-4, IL-6 and colony stimulating factor GM (GM -CSF) . The direct effect of melatonin on the production of the peptide thymosin-1 alpha, which is responsible for the differentiation and maturation of T lymphocytes and the potentiation of their immune response, has also been described.

In particular, experimental data point to its antiapoptotic effects and its effect on the inflammatory immune response and its ability to positively regulate acute and chronic inflammation. For example, through its ability to inhibit the activation of the inflamasome NLRP3, caspase 1 and pyroptosis or by inhibiting the expression of enzymes manifesting in a proinflammatory immune response, e.g. cyclooxygenase-2, iNOS, by modulating the nuclear translocation of the transcription factor NF-kB. At the same time, melatonin has been shown to stimulate the production of reactive oxygen species (ROS) and the expression of the cytokines IL2, IFN-γ, IL-6 and IL-12 by monocytes. This discrepancy is explained by the concentration of melatonin present. It turns out that its anti-inflammatory or pro-inflammatory effect increases or decreases with its concentration in the body. A good example is the balance between the Th1 and Th2 cellular responses, where early night sleep has been found to favor the Th1 response, while the body's Th2 cellular response dominates during late sleep.

The effect of melatonin on the immune system is considerable and is currently being studied not only in terms of its daily periodicity, but also in its variable time of secretion during the year. At the same time, due to its connection with the immune response, it is monitored in the processes of bacterial, viral and parasitic infections, and in various autoimmune diseases, e.g. rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, type 1 diabetes, or cancer.