Wikipedista:MonikaKrivonoskova/Pískoviště
MHC-I vazebný komplex pro peptidy (PLC – z anglického peptide-loading complex) je vícepodjednotkový komplex nacházející se na endoplazmatickém retikulu, který se skládá se ze sedmi podjednotek: transportér spojený se zpracováním antigenu (TAP z anglického Transporter associated with antigen processing), oxidoreduktázy ERp57, chaperonů tapasinu a kalretikulinu a MHC-I heterodimeru (skládá se z α podjednotky a β2-mikroglobulinu). Účelem PLC je přenos peptidů z cytosolu do endoplazmatického retikula a jeho upravení pro vystavení na plazmatické membráně spolu v komplexu na MHC-I. Na povrchu buňky tento komplex klasicky rozeznávají CD8+ T lymfocyty.[1]
TAP[editovat | editovat zdroj]
TAP je transportér složený ze dvou proteinů TAP1 a TAP2, které jsou z rodiny ABC transportéru. Funkcí tohoto transportéru je přenos peptidů z cytosolu do lumen endoplazmatického retikula, jež se pak mohou vázat na MHC-I. [2] Geny pro TAP1 a TAP2 se nacházejí na MHC-II lokusu, přičemž TAP1 se nachází v šesti alelách a TAP2 v pěti alelách. Každá polovina transportéru má svojí transmembránovou část a cytosolickou, která se nazývá nukleotidy vážící doména (z anglického nucleotide-binding domain), jež je zodpovědná za vazbu ATP, díky kterému je možný přenos peptidů. Při fyziologických podmínkách je TAP schopen přenést více než 20 000 peptidů za minutu. [3]
ERp57[editovat | editovat zdroj]
ERp57 je isomeráza disulfidických můstků, která tvoří s proteinem tapasin heterodimer v lumen endoplazmatického retikula. Vazba ERp57 na tapasin je zprostředkovaná cysteinem 57 na ERp57 a cysteinem 95 na tapasinu, jež vytváří nekovalentně spojený, ale přesto stabilně spojený heterodimer. Takto hetrodimer přispívá k sestavení a stabilitě PLC komplexu a stabilizuje MHC I, který nemá navázaný žádný peptid. Za zmínku stojí dodat, že kromě funkce v PLC, je zapojena i do dalších dějů v buňce. [4]
Tapasin[editovat | editovat zdroj]
Jak již výse bylo zmíněno, tak tapasin tvoří heterodimer spolu s ERp57. Plně složený MHC-I se váže na tapasin a tím i nepřímo na na TAP transportér. [5] Samostatně má velikost 48 kDa a je zanořený v membráně endoplazmatického retikula. Po stimulaci buňky interferonem γ dochází k jeho zvýšenému přepisu z genu nacházející se u lidí na kátkém raménku 6. chromozomu. [6]
Kalretikulin[editovat | editovat zdroj]
Kalretikulin je rozpustný protein z rodiny chaperonů, který váže vápníkové ionty pomocí vysokoafinitního místa v globulární doméně. V komplexu PLC pomáhá MHC-I a tapsinu se správně složit a udržet stabilitu těchto proteinů. Ukázalo se, že pokud v buňce je nedostatek kalretikulinu, tak se MHC-I váže s nízkou účinností na PLC a dochází k rychlejšímu odbavování špatně složených MHC-I na plazmatickou membránu, ale též i k rychlejší přesunu vystavených MHC-I molekul do endozomu a lysozomu. Nedochází totiž k přesunu MHC-I komplexu do cis-Golgi, protože k tomu je potřebná KDEL sekvence z kalretikulinu. Kromě funkce v PLC se kalretikulin podílí na fagocytóze buňky pokud dojde k jeho vystavení na buněčném povrchu. [7]
MHC-I[editovat | editovat zdroj]
Hlavní článek: MHC glykoprotein I. třídy
MHC-I je komplex skládající se ze tří těžkých řetězců (alfa podjendotky) a jednoho lehkého řetězce (β-mikroglobulin). Jeho úkolem je na plazmatické membráně vystavovat peptidy převážně o délce 8- 10 aminokyselin, které pocházejí z buňky, popřípadě skrze jev zvaný zkřížená prezentace, vystavovat peptidy pohlcené buňkou. Klasicky se peptidy vážou na MHC v endoplazmatickém retikulu díky PLC. [8]
Když se dostanou alfa podjednotky do endoplazmatického retikula, tak se naváží na protein kalnexin, který je podobný kalretikulinu. Po navázání β-mikroglobulinu dochází k opuštění kalnexinu a vazbě na PLC, kde se může navázat peptid, jež bude vystavený na povrchu MHC-I. [8]
- ↑ BLEES, Andreas; JANULIENE, Dovile; HOFMANN, Tommy. Structure of the human MHC-I peptide-loading complex. Nature. 2017-11, roč. 551, čís. 7681, s. 525–528. Dostupné online [cit. 2021-05-31]. ISSN 1476-4687. DOI 10.1038/nature24627. (anglicky)
- ↑ DAUMKE, Oliver; KNITTLER, Michael R. Functional asymmetry of the ATP-binding-cassettes of the ABC transporter TAP is determined by intrinsic properties of the nucleotide binding domains: Modular function of TAP domains. European Journal of Biochemistry. 2001-09-01, roč. 268, čís. 17, s. 4776–4786. Dostupné online [cit. 2021-05-31]. DOI 10.1046/j.1432-1327.2001.02406.x. (anglicky)
- ↑ GOJANOVICH, Gregory S.; ROSS, Peter; HOLMER, Savannah G. Characterization and allelic variation of the transporters associated with antigen processing (TAP) genes in the domestic dog (Canis lupus familiaris). Developmental & Comparative Immunology. 2013-12, roč. 41, čís. 4, s. 578–586. Dostupné online [cit. 2021-05-31]. DOI 10.1016/j.dci.2013.07.011. PMID 23892057. (anglicky)
- ↑ DONG, Gang; WEARSCH, Pamela A.; PEAPER, David R. Insights into MHC Class I Peptide Loading from the Structure of the Tapasin-ERp57 Thiol Oxidoreductase Heterodimer. Immunity. 2009-01, roč. 30, čís. 1, s. 21–32. Dostupné online [cit. 2021-06-06]. DOI 10.1016/j.immuni.2008.10.018. PMID 19119025. (anglicky)
- ↑ ZHANG, Yinan; WILLIAMS, David B. Assembly of MHC Class I Molecules within the Endoplasmic Reticulum. Immunologic Research. 2006, roč. 35, čís. 1-2, s. 151–162. Dostupné online [cit. 2021-06-06]. ISSN 0257-277X. DOI 10.1385/IR:35:1:151. (anglicky)
- ↑ HERBERG, Jethro A.; SGOUROS, John; JONES, Tania. Genomic analysis of the Tapasin gene, located close to the TAP loci in the MHC. European Journal of Immunology. 1998, roč. 28, čís. 2, s. 459–467. Dostupné online [cit. 2021-06-06]. ISSN 1521-4141. DOI 10.1002/(SICI)1521-4141(199802)28:023.0.CO;2-Z. (anglicky)
- ↑ RAGHAVAN, Malini; WIJEYESAKERE, Sanjeeva J.; PETERS, Larry Robert. Calreticulin in the immune system: ins and outs. Trends in Immunology. 2013-01, roč. 34, čís. 1, s. 13–21. PMID: 22959412 PMCID: PMC4117402. Dostupné online [cit. 2021-06-06]. ISSN 1471-4981. DOI 10.1016/j.it.2012.08.002. PMID 22959412.
- ↑ a b DUAN, Linna; MUKHERJEE, Eric. Janeway’s Immunobiology, Ninth Edition. The Yale Journal of Biology and Medicine. 2016-09-30, roč. 89, čís. 3, s. 424–425. PMID: null PMCID: PMC5045153. Dostupné online [cit. 2021-06-06]. ISSN 0044-0086.