Selektivní modulátor receptoru androgenu

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání

Selektivní modulátor receptoru androgenu nebo selektivní modulátor androgenního receptoru (SARM) je typ ligandu androgenního receptoru. Název se řídí terminologií, která se v současné době používá pro podobné molekuly zaměřené na receptor estrogenu, selektivní modulátor estrogenového receptorů např. tamoxifen ).

Modulátor má stejný účinek jako androgenní léky, ale je mnohem selektivnější v jejich působení [1] umožňuje více efektů než relativně zákonem omezené použití anabolických steroidů.

Srovnání s testosteronem[editovat | editovat zdroj]

Struktura testosteronu

V současnosti používané androgeny pro hormonální substituční terapii mužů jsou typicky injikovatelné nebo kožní formule testosteronu nebo jeho esterů. Injekční formy esterů testosteronu (např. testosteron enantát, propionát nebo cypionát ) způsobují nežádoucí kolísání hladin testosteronu v krvi, s příliš vysokými hladinami krátce po injekci a následně nízkými. Kožní náplasti poskytují lepší profil testosteronu v krvi, ale podráždění pokožky a denní aplikace stále omezují jejich užití.

SARM poskytuje schopnost podobu molekuly, která může být podávány orálně, ale který selektivně cílí na androgenní receptory v různých tkáních. Cílem výzkumu v této oblasti je umožnit očekávanou odpověď: zacílené tkáně reagují stejně jako na testosteron; jiné tkáně, kde by se vznikaly nežádoucí vedlejší účinky, reagovat nebudou.

Žádný ze současně vyvinutých SARM není úplně selektivní anabolickými účinky ve svalových nebo kostních tkáních bez toho, že by nevyvolal androgenních účinků v tkáních, např. prostata, nicméně nesteroidní androgeny vykazují poměr anabolických a androgenních účinků vyšší než 3: 1 dokonce i 90: 1 v případě RAD-140 ve srovnání s testosteronem, který má poměr 1: 1. [2] [3] [4]

Struktura RAD-140 [5]

Zatímco SARM pravděpodobně vykazují určité virilizační účinky při použití ve vysokých dávkách (např. v kulturistice), při nižších terapeutických dávkách mohou být účinně selektivní pro anabolické účinky, což je například důležité, pokud má SARM mít klinický efekt při léčbě osteoporózy u žen. Jedna významná výhoda dokonce u SARM první generace je, že jsou všechny orálně aktivní bez poškození jater, zatímco většina anabolických steroidů není účinná orálně a musí být injektována a ty anabolické steroidy, které jsou aktivní perorálně, mají tendenci způsobovat poškození jater při nadměrným užítí. Výzkum pokračuje směrem k účinnějším a selektivnějším SARM, stejně jako optimalizace vlastností typu perorální biologická dostupnost a zvýšený poločas rozpadu in vivo. Vzhledem k tomu, že první tkáňově selektivní SARM byly demonstrovány až v roce 2003, dosud testované sloučeniny představují pouze první generaci SARM a budoucí vývoj může nechat vzniknout více selektivní agens ve srovnání s dnes dostupnými typy. [6] [7] [8]

Selektivita u mužů[editovat | editovat zdroj]

Například pokud je cílem růst kostí u starších mužů s osteopenií nebo osteoporózou, ale bez zjevných příznaků hypogonadismu, je žádoucí SARM zacílené na kosti a svalové tkáně, ale s menším účinkem na prostatu nebo varle. [9]

Selektivita u žen[editovat | editovat zdroj]

SARM pro ženy by ideálně stimuloval zadržování kostí nebo libido a další funkce, které androgeny mohou ovlivnit bez negativních vedlejších účinků typu rozvoj mužských pohlavních charakteristik ( virilizace ), zvýšené poměry LDL / HDL, dysfunkce jater a tak dále. [10]

Příklady[editovat | editovat zdroj]

Klinické testování[editovat | editovat zdroj]

MK-2866 také známý jako Ostarin nebo Enobosarm
  • Enobosarm (ostrik, MK-2866, GTx-024, S-22) ovlivňuje jak svalovinu a kosti, je určen hlavně pro osteoporózu, ale také léčbu příznaků andropauzy a sarkopenie u starších osob a kachexii u pacientů s rakovinou. [11]
  • BMS-564 929 - ovlivňuje hlavně růst svalů, určený jako léčba příznaků andropauzy
  • LGD-4033 (ligandrol) - farmakologický profil podobný profilu enobosarmu.

Preklinické testování[editovat | editovat zdroj]

  • AC-262 356 [12]
  • LGD-2226 - ovlivňuje svalovinu a kosti
  • LGD-3303 [13]
  • S-40503 - selektivní pro kostní tkáň, nízká virilizaci, pro osteoporózu a může být vhodná pro ženy
  • S-23 - ve vývoji jako mužská hormonální antikoncepce [14]
  • RAD140 [15]

Dostupnost[editovat | editovat zdroj]

V roce 2013 začaly některé společnosti prodávat různé supplementy na bázi SARM jako doplňky, a to údajně v rozporu se zákonem o zdraví a vzdělávání potravin z roku 1994 (DSHEA) a intelektuálními právy patentovaných držitelů sloučenin. [20] V roce 2017 bylo zjištěno, že mnohé doplňky, které jsou prodávány a tvrdí, že jsou SARM, ve skutečnosti neobsahují danou chemickou látku. [21]

Větší pozornost způsobil hráč Florida Gators, Will Grier, který byl údajně pozitivní na LGD-4033, ale University of Florida to popírá. [22]

V roce 2017 byl Joakim Noah udělen trest pro pozitivní test na LGD-4033. [23]

V říjnu 2017 zaslal úřad pro kontrolu potravin a léků výstražné dopisy třem společnostem, kde oznámil, že SARM je klasifikován jako neschválený lék a mohou způsobit potenciální nežádoucí vedlejší účinky včetně kardiovaskulárních a jaterních poškození. [24]

Příbuzná témata[editovat | editovat zdroj]

  • Selektivní modulátor receptoru
  • Selektivní modulátor estrogenního receptoru
  • Selektivní modulátor progesteronového receptoru
  • Selektivní agonista receptoru pro glukokortikoidy

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Selective androgen receptor modulator na anglické Wikipedii.

  1. Mohler ML, Bohl CE, Jones A, Coss CC, Narayanan R, He Y, Hwang DJ, Dalton JT, Miller DD. Nonsteroidal selective androgen receptor modulators (SARMs): dissociating the anabolic and androgenic activities of the androgen receptor for therapeutic benefit. Journal of Medicinal Chemistry. June 2009, s. 3597–617. DOI:10.1021/jm900280m. PMID 19432422. (anglicky) 
  2. Yin D, Gao W, Kearbey JD, Xu H, Chung K, He Y, Marhefka CA, Veverka KA, Miller DD, Dalton JT. Pharmacodynamics of selective androgen receptor modulators. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. March 2003, s. 1334–40. DOI:10.1124/jpet.102.040840. PMID 12604714. (anglicky) 
  3. Hanada K, Furuya K, Yamamoto N, Nejishima H, Ichikawa K, Nakamura T, Miyakawa M, Amano S, Sumita Y, Oguro N. Bone anabolic effects of S-40503, a novel nonsteroidal selective androgen receptor modulator (SARM), in rat models of osteoporosis. Biological & Pharmaceutical Bulletin. November 2003, s. 1563–9. DOI:10.1248/bpb.26.1563. PMID 14600402. (anglicky) 
  4. Ostrowski J, Kuhns JE, Lupisella JA, Manfredi MC, Beehler BC, Krystek SR, Bi Y, Sun C, Seethala R, Golla R, Sleph PG, Fura A, An Y, Kish KF, Sack JS, Mookhtiar KA, Grover GJ, Hamann LG. Pharmacological and x-ray structural characterization of a novel selective androgen receptor modulator: potent hyperanabolic stimulation of skeletal muscle with hypostimulation of prostate in rats. Endocrinology. January 2007, s. 4–12. DOI:10.1210/en.2006-0843. PMID 17008401. (anglicky) 
  5. AETHYTA. English: Structure of RAD140.. [s.l.]: [s.n.], 2015-10-19. Dostupné online. (anglicky) 
  6. Manfredi MC, Bi Y, Nirschl AA, Sutton JC, Seethala R, Golla R, Beehler BC, Sleph PG, Grover GJ, Ostrowski J, Hamann LG. Synthesis and SAR of tetrahydropyrrolo[1,2-b][1,2,5]thiadiazol-2(3H)-one 1,1-dioxide analogues as highly potent selective androgen receptor modulators. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. August 2007, s. 4487–90. DOI:10.1016/j.bmcl.2007.06.007. PMID 17574413. (anglicky) 
  7. Zhang X, Li X, Allan GF, Sbriscia T, Linton O, Lundeen SG, Sui Z. Design, synthesis, and in vivo SAR of a novel series of pyrazolines as potent selective androgen receptor modulators. Journal of Medicinal Chemistry. August 2007, s. 3857–69. DOI:10.1021/jm0613976. PMID 17636947. (anglicky) 
  8. Long YO, Higuchi RI, Caferro TR, Lau TL, Wu M, Cummings ML, Martinborough EA, Marschke KB, Chang WY, López FJ, Karanewsky DS, Zhi L. Selective androgen receptor modulators based on a series of 7H-[1,4]oxazino[3,2-g]quinolin-7-ones with improved in vivo activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. May 2008, s. 2967–71. DOI:10.1016/j.bmcl.2008.03.062. PMID 18400499. (anglicky) 
  9. Ke HZ, Wang XN, O'Malley J, Lefker B, Thompson DD. Selective androgen receptor modulators--prospects for emerging therapy in osteoporosis?. Journal of Musculoskeletal & Neuronal Interactions. 2005, s. 355. Dostupné online. PMID 16340136. (anglicky) 
  10. Negro-Vilar A. Selective androgen receptor modulators (SARMs): a novel approach to androgen therapy for the new millennium. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. October 1999, s. 3459–62. DOI:10.1210/jc.84.10.3459. PMID 10522980. (anglicky) 
  11. M.S. Steiner. Effect of GTx-024, a selective androgen receptor modulator (SARM), on stair climb and quality of life (QOL) in patients with cancer cachexia. J Clin Oncol. June 2010. Dostupné online. (anglicky)  Archivovaná kopie. www.asco.org [online]. [cit. 2019-01-22]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2012-08-25. 
  12. Piu F, Gardell LR, Son T, Schlienger N, Lund BW, Schiffer HH, Vanover KE, Davis RE, Olsson R, Bradley SR. Pharmacological characterization of AC-262536, a novel selective androgen receptor modulator. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. March 2008, s. 129–37. DOI:10.1016/j.jsbmb.2007.11.001. PMID 18164613. (anglicky) 
  13. Vajda EG, López FJ, Rix P, Hill R, Chen Y, Lee KJ, O'Brien Z, Chang WY, Meglasson MD, Lee YH. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LGD-3303 [9-chloro-2-ethyl-1-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3H-pyrrolo-[3,2-f]quinolin-7(6H)-one], an orally available nonsteroidal-selective androgen receptor modulator. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. February 2009, s. 663–70. DOI:10.1124/jpet.108.146811. PMID 19017848. (anglicky) 
  14. Jones A, Chen J, Hwang DJ, Miller DD, Dalton JT. Preclinical characterization of a (S)-N-(4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-(3-fluoro, 4-chlorophenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-propanamide: a selective androgen receptor modulator for hormonal male contraception. Endocrinology. January 2009, s. 385–95. DOI:10.1210/en.2008-0674. PMID 18772237. (anglicky) 
  15. Miller CP, Shomali M, Lyttle CR, O'Dea LS, Herendeen H, Gallacher K, Paquin D, Compton DR, Sahoo B, Kerrigan SA, Burge MS, Nickels M, Green JL, Katzenellenbogen JA, Tchesnokov A, Hattersley G. Design, Synthesis, and Preclinical Characterization of the Selective Androgen Receptor Modulator (SARM) RAD140. ACS Medicinal Chemistry Letters. February 2011, s. 124–9. DOI:10.1021/ml1002508. PMID 24900290. (anglicky) 
  16. Yin D, Xu H, He Y, Kirkovsky LI, Miller DD, Dalton JT. Pharmacology, pharmacokinetics, and metabolism of acetothiolutamide, a novel nonsteroidal agonist for the androgen receptor. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. March 2003, s. 1323–33. DOI:10.1124/jpet.102.040832. PMID 12604713. (anglicky) 
  17. Kearbey JD, Gao W, Narayanan R, Fisher SJ, Wu D, Miller DD, Dalton JT. Selective Androgen Receptor Modulator (SARM) treatment prevents bone loss and reduces body fat in ovariectomized rats. Pharmaceutical Research. February 2007, s. 328–35. DOI:10.1007/s11095-006-9152-9. PMID 17063395. (anglicky) 
  18. Hamann LG, Mani NS, Davis RL, Wang XN, Marschke KB, Jones TK. Discovery of a potent, orally active, nonsteroidal androgen receptor agonist: 4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6- (trifluoromethyl)-8-pyridono[5,6-g]- quinoline (LG121071). Journal of Medicinal Chemistry. January 1999, s. 210–2. DOI:10.1021/jm9806648. PMID 9925725. (anglicky) 
  19. Gao W, Kim J, Dalton JT. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nonsteroidal androgen receptor ligands. Pharmaceutical Research. August 2006, s. 1641–58. DOI:10.1007/s11095-006-9024-3. PMID 16841196. (anglicky) 
  20. Dostupné online. 
  21. VAN WAGONER, Ryan M.; EICHNER, Amy; BHASIN, Shalender; DEUSTER, Patricia A.; EICHNER, Daniel. Chemical Composition and Labeling of Substances Marketed as Selective Androgen Receptor Modulators and Sold via the Internet. JAMA. 28 November 2017, s. 2004. DOI:10.1001/jama.2017.17069. (anglicky) 
  22. www.sbnation.com. Dostupné online. 
  23. www.nytimes.com. Dostupné online. 
  24. Dostupné online.