Regulační B-lymfocyt

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání

Regulační B lymfocyty (Breg) představují malou populaci B lymfocytů, která se podílí na imunomodulaci a potlačení imunitní odpovědi. Tyto buňky regulují imunitní systém různými mechanismy. Hlavním mechanismem je výroba protizánětlivého cytokinu interleukinu 10 (IL-10). Regulační účinky Breg byly popsány v různých modelech zánětu, autoimunitních onemocnění, transplantačních reakcí a v protinádorové imunitě.

Historie[editovat | editovat zdroj]

V sedmdesátých letech bylo zjištěno, že Breg může potlačit imunitní reakci nezávisle na produkci protilátek[1]. V roce 1996 Janewayova skupina pozorovala útlum experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE) B buňkami v pozdější fázi útlumu onemocnění, nikoli při počáteční fázi vyvolání onemocnění.[2] Podobné výsledky byly uvedeny v modelu chronické ulcerózní kolitidy o rok později.[3] Poté byla role Breg nalezena u mnoha myších modelů autoimunitních onemocnění, jako je revmatoidní artritida nebo systémový lupus erythematodes (SLE).[4][5]

Populace Breg[editovat | editovat zdroj]

Breg buňky se můžou vyvinout z různých podskupin B-buněk. Zda Breg jednoznačně pocházejí ze specifického prekurzoru nebo pocházejí z konvenčních podmnožin B-buněk, je stále otevřenou otázkou.[6] Breg sdílí mnoho markerů s dalšími typy B buněk kvůli jejich původu. Myší Breg jsou převážně pozitivní na molekuly CD5 a CD1d v konkrétních modelech, jiné modely však ukazují pozitivitu na typické B-buněčné molekuly CD21 a CD23.[7][8][9] Populace regulačních B buněk byla nalezena i u člověka. Znaky Breg v periferní krvi jsou molekuly CD19, CD24 a CD38.[10] Nicméně tyto buňky jsou většinou CD24 a CD27 pozitivní po kultivaci s anti-CD40 protilátkou a CpG bakteriální DNA.[11] Dále jsou také pozitivní na aktivační CD25, CD71 nebo inhibiční znak PD-L1 po stimulaci bakteriální DNA CpG a prostřednictvím TLR9. [12]

Mechanismus působení Breg[editovat | editovat zdroj]

Existuje několik mechanismů působení Breg. Nicméně nejdůležitějším mechanismem je produkce IL-10. IL-10 má silné protizánětlivé účinky a inhibuje nebo potlačuje zánětlivé reakce zprostředkované T buňkami, zejména imunitní reakce typu Th1.[13] [14] To bylo prokázáno například u modelu EAE[15] nebo kontaktní hypersenzitivity[16]. Stejně tak bylo prokázáno, že podskupiny regulačních B lymfocytů inhibují Th1 odpovědi produkcí IL-10 během chronických infekčních onemocnění, jako je viscerální leishmanióza[17]. Dalším supresivním mechanizmem Breg je produkce transformujícího růstového faktoru (TGF-β)[13], jiného protizánětlivého cytokinu. Jiný mechanismus působení Breg zahrnuje povrchové molekuly, například FasL [18] nebo PD-L1, které způsobují smrt cílových buněk. [17][19]

Aktivace Breg[editovat | editovat zdroj]

Klidové B lymfocyty nevytvářejí cytokiny. Po stimulaci lipopolysacharidem (LPS) dochází k produkci TNF, IL-1β, IL-10 a IL-6. To naznačuje, že Breg musí být stimulované k produkci supresivních cytokinů. Existují dva typy signálů, které aktivují Breg. Tyto signály mohou být generované externími patogeny nebo se může jednat o endogenní signál vyvolaný působením jiných buněk. Struktury charakteristické pro patogenní mikroorganismy rozpoznávají receptory TLR, které spouštějí signální kaskádu, na jejímž konci je produkce efektorových cytokinů. Hlavním endogenním signálem je kostimulace prostřednictvím povrchové molekuly CD40 na Breg po navázání na ligand CD40L, který je přítomný na aktivovaných T buňkách. [20]

Modely působení Breg[editovat | editovat zdroj]

Autoimunitní onemocnění[editovat | editovat zdroj]

U autoimunitních chorob je popsáno mnoho modelů účasti Breg v potlačování, případně zmírnění autoimunitní patologie. Nejvíce popisovaným mechanismem působení Bregs je produkce protizánětlivých cytokinů, nejvíce pak IL-10. Tento mechanismus byl popsán u modelu EAE,[15] ale také u lupusu erythrmatodes.[21] Dalším produkovaným cytokinem s protizánětlivým účinkem je TGF-β, který má význam v supresi T lymfocytů například u diabetu.[22] Protizánětlivý stav nemusí být ale vyvolaný jenom cytokiny. Můžou za to i povrchové molekuly, kterou může být například FasL, který po vazbě na receptor cílové buňky vyvolá její apoptózu. Zvýšení exprese této molekuly bylo popsáno na modelu CIA.[23]

Nádory[editovat | editovat zdroj]

Kvůli tlumení imunitních reakcí je možné, že rakovinné bujení využívá Breg pro svůj únik před imunitním systémem. Leukemické B buňky spontánně produkují velké množství IL-10.[24] Podobně sekrece TNF-α B buňkami podporuje rozvoj karcinomu kůže.[25] Avšak je popsán i pozitivní vliv Breg na léčbu rakoviny. U pacientů s rakovinou ve fázi metastáz mají vyšší pravděpodobnost na přežití ti, kteří vykazují vyšší počet CD20 pozitivních B lymfocytů v lymfatických uzlinách.[26]

Transplantace[editovat | editovat zdroj]

Imunosupresivní vlastnosti Breg hrají podstatnou úlohu v alotransplantátech. Je nutné zde tlumit imunitní reakci proti transplantátu a to Breg umí. [27] U ostatních druhů transplantátů se mohou B buňky podílet jak na toleranci, tak spíš častěji na odhojování transplantátu, v závislosti na původu subpopulací Breg.

Reference[editovat | editovat zdroj]

  1. KATZ, S. I.; PARKER, DARIEN; TURK, J. L. B-cell suppression of delayed hypersensitivity reactions. Nature. 1974-10, roč. 251, čís. 5475, s. 550–551. Dostupné online [cit. 2018-08-27]. ISSN 0028-0836. DOI:10.1038/251550a0. (anglicky) 
  2. WOLF, Susan D.; DITTEL, Bonnie N.; HARDARDOTTIR, Fridrika. Experimental Autoimmune Encephalomyelitis Induction in Genetically B Cell–deficient Mice. Journal of Experimental Medicine. 1996-12-01, roč. 184, čís. 6, s. 2271–2278. PMID: 8976182. Dostupné online [cit. 2018-08-27]. ISSN 0022-1007. DOI:10.1084/jem.184.6.2271. PMID 8976182. (anglicky) 
  3. MIZOGUCHI, Atsushi; MIZOGUCHI, Emiko; SMITH, R. Neal. Suppressive Role of B Cells in Chronic Colitis of T Cell Receptor α Mutant Mice. Journal of Experimental Medicine. 1997-11-17, roč. 186, čís. 10, s. 1749–1756. PMID: 9362534. Dostupné online [cit. 2018-08-27]. ISSN 0022-1007. DOI:10.1084/jem.186.10.1749. PMID 9362534. (anglicky) 
  4. DOUGLAS, Raymond S.; WOO, Edward Y.; CAPOCASALE, Renold J. Altered Response to and Production of TGF-β by B Cells from Autoimmune NZB Mice. Cellular Immunology. 1997-08, roč. 179, čís. 2, s. 126–137. Dostupné online [cit. 2018-08-27]. ISSN 0008-8749. DOI:10.1006/cimm.1997.1149. 
  5. KORGANOW, Anne-Sophie; JI, Hong; MANGIALAIO, Sara. From Systemic T Cell Self-Reactivity to Organ-Specific Autoimmune Disease via Immunoglobulins. Immunity. 1999-04, roč. 10, čís. 4, s. 451–461. Dostupné online [cit. 2018-08-27]. ISSN 1074-7613. DOI:10.1016/s1074-7613(00)80045-x. 
  6. VITALE, Gaetano; MION, Francesca; PUCILLO, Carlo. Regulatory B cells: Evidence, developmental origin and population diversity. Molecular Immunology. 2010-11, roč. 48, čís. 1-3, s. 1–8. Dostupné online [cit. 2018-09-14]. ISSN 0161-5890. DOI:10.1016/j.molimm.2010.09.010. 
  7. MATSUSHITA, Takashi; YANABA, Koichi; BOUAZIZ, Jean-David. Regulatory B cells inhibit EAE initiation in mice while other B cells promote disease progression. The Journal of Clinical Investigation. 2008-10, roč. 118, čís. 10, s. 3420–3430. PMID: 18802481 PMCID: PMC2542851. Dostupné online [cit. 2018-09-14]. ISSN 0021-9738. DOI:10.1172/JCI36030. PMID 18802481. 
  8. RONET, Catherine; TORRE, Yazmin Hauyon-La; REVAZ-BRETON, Mélanie. Regulatory B Cells Shape the Development of Th2 Immune Responses in BALB/c Mice Infected with Leishmania major Through IL-10 Production. The Journal of Immunology. 2010-01-15, roč. 184, čís. 2, s. 886–894. PMID: 19966209. Dostupné online [cit. 2018-09-14]. ISSN 0022-1767. DOI:10.4049/jimmunol.0901114. PMID 19966209. (anglicky) 
  9. EVANS, Jamie G.; CHAVEZ-RUEDA, Karina A.; EDDAOUDI, Ayad. Novel suppressive function of transitional 2 B cells in experimental arthritis. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2007-06-15, roč. 178, čís. 12, s. 7868–7878. PMID: 17548625. Dostupné online [cit. 2018-09-14]. ISSN 0022-1767. PMID 17548625. 
  10. BLAIR, Paul A.; NOREÑA, Lina Yassin; FLORES-BORJA, Fabian. CD19(+)CD24(hi)CD38(hi) B cells exhibit regulatory capacity in healthy individuals but are functionally impaired in systemic Lupus Erythematosus patients. Immunity. 2010-01-29, roč. 32, čís. 1, s. 129–140. PMID: 20079667. Dostupné online [cit. 2018-09-14]. ISSN 1097-4180. DOI:10.1016/j.immuni.2009.11.009. PMID 20079667. 
  11. IWATA, Yohei; MATSUSHITA, Takashi; HORIKAWA, Mayuka. Characterization of a rare IL-10-competent B-cell subset in humans that parallels mouse regulatory B10 cells. Blood. 2011-01-13, roč. 117, čís. 2, s. 530–541. PMID: 20962324 PMCID: PMC3031478. Dostupné online [cit. 2018-09-14]. ISSN 1528-0020. DOI:10.1182/blood-2010-07-294249. PMID 20962324. 
  12. VAN DE VEEN, Willem; STANIC, Barbara; YAMAN, Görkem. IgG4 production is confined to human IL-10–producing regulatory B cells that suppress antigen-specific immune responses. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2013-04, roč. 131, čís. 4, s. 1204–1212. Dostupné online [cit. 2018-09-14]. ISSN 0091-6749. DOI:10.1016/j.jaci.2013.01.014. 
  13. a b BERTHELOT, Jean-Marie; JAMIN, Christophe; AMROUCHE, Kahina. Regulatory B cells play a key role in immune system balance. Joint Bone Spine. 2013-01, roč. 80, čís. 1, s. 18–22. Dostupné online [cit. 2018-08-27]. ISSN 1297-319X. DOI:10.1016/j.jbspin.2012.04.010. 
  14. ASSEMAN, Chrystelle; MAUZE, Smita; LEACH, Michael W. An Essential Role for Interleukin 10 in the Function of Regulatory T Cells That Inhibit Intestinal Inflammation. Journal of Experimental Medicine. 1999-10-04, roč. 190, čís. 7, s. 995–1004. PMID: 10510089. Dostupné online [cit. 2018-08-27]. ISSN 0022-1007. DOI:10.1084/jem.190.7.995. PMID 10510089. (anglicky) 
  15. a b FILLATREAU, Simon; SWEENIE, Claire H.; MCGEACHY, Mandy J. B cells regulate autoimmunity by provision of IL-10. Nature Immunology. 2002-09-03, roč. 3, čís. 10, s. 944–950. Dostupné online [cit. 2018-08-27]. ISSN 1529-2908. DOI:10.1038/ni833. (anglicky) 
  16. YANABA, Koichi; BOUAZIZ, Jean-David; HAAS, Karen M. A Regulatory B Cell Subset with a Unique CD1dhiCD5+ Phenotype Controls T Cell-Dependent Inflammatory Responses. Immunity. 2008-05, roč. 28, čís. 5, s. 639–650. Dostupné online [cit. 2018-08-27]. ISSN 1074-7613. DOI:10.1016/j.immuni.2008.03.017. 
  17. a b SCHAUT, Robert G.; LAMB, Ian M.; TOEPP, Angela J. Regulatory IgDhi B Cells Suppress T Cell Function via IL-10 and PD-L1 during Progressive Visceral Leishmaniasis. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 05 15, 2016, roč. 196, čís. 10, s. 4100–4109. PMID: 27076677 PMCID: PMC4868652. Dostupné online [cit. 2018-08-27]. ISSN 1550-6606. DOI:10.4049/jimmunol.1502678. PMID 27076677. 
  18. LUNDY, Steven K.; BOROS, Dov L. Fas Ligand-Expressing B-1a Lymphocytes Mediate CD4+-T-Cell Apoptosis during Schistosomal Infection: Induction by Interleukin 4 (IL-4) and IL-10. Infection and Immunity. 2002-02-01, roč. 70, čís. 2, s. 812–819. PMID: 11796615. Dostupné online [cit. 2018-08-27]. ISSN 0019-9567. DOI:10.1128/IAI.70.2.812-819.2002. PMID 11796615. (anglicky) 
  19. CARTER, Laura L.; LEACH, Michael W.; AZOITEI, Mihai L. PD-1/PD-L1, but not PD-1/PD-L2, interactions regulate the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of Neuroimmunology. 2007-01, roč. 182, čís. 1-2, s. 124–134. Dostupné online [cit. 2018-08-27]. ISSN 0165-5728. DOI:10.1016/j.jneuroim.2006.10.006. 
  20. ROSSER, Elizabeth C.; MAURI, Claudia. Regulatory B Cells: Origin, Phenotype, and Function. Immunity. 2015-04, roč. 42, čís. 4, s. 607–612. Dostupné online [cit. 2018-09-14]. ISSN 1074-7613. DOI:10.1016/j.immuni.2015.04.005. 
  21. BLAIR, Paul A.; CHAVEZ-RUEDA, Karina A.; EVANS, Jamie G. Selective Targeting of B Cells with Agonistic Anti-CD40 Is an Efficacious Strategy for the Generation of Induced Regulatory T2-Like B Cells and for the Suppression of Lupus in MRL/lpr Mice. The Journal of Immunology. 2009-03-15, roč. 182, čís. 6, s. 3492–3502. PMID: 19265127. Dostupné online [cit. 2018-09-22]. ISSN 0022-1767. DOI:10.4049/jimmunol.0803052. PMID 19265127. (anglicky) 
  22. TIAN, Jide; ZEKZER, Dan; HANSSEN, Lorraine. Lipopolysaccharide-Activated B Cells Down-Regulate Th1 Immunity and Prevent Autoimmune Diabetes in Nonobese Diabetic Mice. The Journal of Immunology. 2001-07-15, roč. 167, čís. 2, s. 1081–1089. PMID: 11441119. Dostupné online [cit. 2018-09-22]. ISSN 0022-1767. DOI:10.4049/jimmunol.167.2.1081. PMID 11441119. (anglicky) 
  23. LUNDY, Steven K; FOX, David A. Reduced Fas ligand-expressing splenic CD5+ B lymphocytes in severe collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy. 2009, roč. 11, čís. 4, s. R128. Dostupné online [cit. 2018-09-22]. ISSN 1478-6354. DOI:10.1186/ar2795. PMID 19706160. (anglicky) 
  24. WANG, Xingbing; YULING, He; YANPING, Jiang. CCL19 and CXCL13 Synergistically Regulate Interaction between B Cell Acute Lymphocytic Leukemia CD23+CD5+ B Cells and CD8+ T Cells. The Journal of Immunology. 2007-09-01, roč. 179, čís. 5, s. 2880–2888. PMID: 17709502. Dostupné online [cit. 2018-09-22]. ISSN 0022-1767. DOI:10.4049/jimmunol.179.5.2880. PMID 17709502. (anglicky) 
  25. SCHIOPPA, Tiziana; MOORE, Robert; THOMPSON, Richard G. B regulatory cells and the tumor-promoting actions of TNF-α during squamous carcinogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011-06-28, roč. 108, čís. 26, s. 10662–10667. PMID: 21670304. Dostupné online [cit. 2018-09-22]. ISSN 0027-8424. DOI:10.1073/pnas.1100994108. PMID 21670304. (anglicky) 
  26. PRETSCHER, Dominik; DISTEL, Luitpold V; GRABENBAUER, Gerhard G. Distribution of immune cells in head and neck cancer: CD8+ T-cells and CD20+B-cells in metastatic lymph nodes are associated with favourable outcome in patients with oro- and hypopharyngeal carcinoma. BMC Cancer. 2009-08-22, roč. 9, čís. 1. Dostupné online [cit. 2018-09-22]. ISSN 1471-2407. DOI:10.1186/1471-2407-9-292. PMID 19698134. (anglicky) 
  27. SILVA, Hernandez; TAKENAKA, Maisa. Molecular Medicine. 2012, roč. 18, čís. 5, s. 1. Dostupné online [cit. 2018-09-22]. ISSN 1076-1551. DOI:10.2119/molmed.2011.00281. PMID 22252714.