Proteázou aktivovaný receptor

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání

Proteázou aktivované receptory (PAR) jsou podrodinou skupiny receptorů spřažených s G proteiny a jsou aktivovány štěpením části jejich extracelulární domény. Vysoce se exprimují v krevních destičkách a také na endoteliálních buňkách, myocytech a neurocytech.

Klasifikace[editovat | editovat zdroj]

Existují čtyři savčí typy proteázou aktivovaných receptorů (PAR): PAR1 - kódovaný genem F2R, PAR2 - F2RL1, PAR3 - F2RL2 a PAR4 - F2RL3, všechny tyto geny mají lokus na chromozomu 5 s výjimkou PAR4, které je na chromozomu 19 . Jsou exprimovány v celém těle, ovšem jejich exprese se zásadně liší dle druhu tkáně, místa a situace.[1]

Objevení[editovat | editovat zdroj]

PAR1 byl poprvé popsán v roce 1991 na lidských krevních destičkách jako tzv. trombinový receptor.[2] V roce 1994 byl objeven další člen této rodiny, jeho objevitel, S. Nysted, ho pojmenoval jednoduše proteinázou aktivovaný receptor 2.[3] Experimenty na F2R knockout myších pak vedly k objevu PAR3[4] a PAR4[5].

Aktivace[editovat | editovat zdroj]

Aktivace proteázou aktivovaného receptoru spřaženého s G-proteinem

Proteázami aktivované receptory jsou integrální membránové proteiny, které jsou spřaženy s G-proteiny. Jsou aktivovány působením serinových proteáz, jako jsou trombin (působí na PAR 1, 3 a 4) a trypsin (PAR 2).[6] Tyto enzymy štěpí N-konec receptoru, který působí jako upoutaný ligand. V rozštěpeném stavu funguje část samotného receptoru jako agonista, což způsobuje fyziologickou odpověď. Podrobněji, aktivace probíhá specifickým štěpením aminokyselinové N-terminální sekvence, tím vzniká nová N-terminální sekvence, která funguje jako uvázaný ligand a váže se na konzervovanou oblast na extracelulární smyčce 2 (ECL2) ) na PAR. Taková vazba na receptor způsobuje specifickou změnu konformace PAR a mění afinitu pro intracelulární G-protein. Molekulárním klonováním byly identifikovány čtyři typy receptorů PAR a klasifikovány podle hlavního enzymu, který je schopen je aktivovat. Bylo zjištěno, že velká skupina proteáz štěpí a aktivuje receptory PAR, patří sem například endogenní proteázy z: a) koagulační kaskády, b) zánětlivých buněk a c) trávicího traktu. Na druhé straně mohou být PAR specificky štěpeny a ireverzibilně aktivovány i exogenními proteázami pocházejícími z hmyzu, bakterií nebo rostlin a hub. Široká distribuce PAR v různých buňkách podporuje myšlenku, že jsou zapojeny do mnoha procesů souvisejících s gastrointestinální fyziologií.[7] Ačkoli proteolýza je hlavním mechanismem pro aktivaci PAR, je dobře známo, že syntetický peptid (SLIGKV), který napodobuje novou N-koncovou sekvenci vznikající po naštěpení staré N-terminální sekvence, aktivuje receptory PAR-2 bez jeho proteolytického zpracování. V tomto smyslu zde uvádíme, že TFF3 izolovaný z lidského mateřského mléka aktivuje PAR-2 receptory střevních epiteliálních buněk HT-29. Tato zjištění naznačují, že TFF3 aktivuje střevní epiteliální buňky prostřednictvím PAR-2 spřaženého s G-proteiny a aktivně se účastní nástupu imunitního systému u kojených dětí, což indukuje produkci peptidů souvisejících s vrozenou obranyschopností, jako jsou defensiny a cytokiny.[7]

Funkce[editovat | editovat zdroj]

Buněčné účinky trombinu jsou zprostředkovány proteázou aktivovanými receptory (PAR). Trombinová signalizace v krevních destičkách přispívá k hemostáze a trombóze. Endoteliální PAR receptory se účastní regulace vaskulárního tonu a permeability, zatímco ve vaskulárním hladkém svalstvu zprostředkovávají kontrakci, proliferaci a hypertrofii. V endoteliálních buňkách hrají PAR receptory klíčovou roli při podpoře vaskulární bariérové funkce, protože poskytují pozitivní signály pro expresy endoteliálních adhezních molekul (adhezní molekuly z imunoglobulinové superrodiny - vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), <a href="https://en.wikipedia.org/wiki/Intercellular_adhesion_molecule-1" rel="mw:ExtLink" title="Intercellular adhesion molecule-1" class="mw-redirect cx-link" data-linkid="237">intercellular adhesion molecule-1</a> (ICAM-1) a E- selektin - CD62).[8] PAR receptory přispívají k prozánětlivé reakci. Například PAR4 indukuje migraci leukocytů a PAR2 pomáhá makrofágům produkovat cytokiny, jako je interleukin-8 (IL-8). Nedávný výzkum zjistil také zapojení těchto receptorů do procesu růstu svalů a diferenciace a proliferace kostních buněk.

Související články[editovat | editovat zdroj]

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Protease-activated receptor na anglické Wikipedii.

  1. HEUBERGER, Dorothea M.; SCHUEPBACH, Reto A. Protease-activated receptors (PARs): mechanisms of action and potential therapeutic modulators in PAR-driven inflammatory diseases. Thrombosis Journal. December 2019, s. 4. Dostupné online. ISSN 1477-9560. DOI:10.1186/s12959-019-0194-8. PMID 30976204. (anglicky) 
  2. Vu TK, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR. Molecular cloning of a functional thrombin receptor reveals a novel proteolytic mechanism of receptor activation. Cell. March 1991, s. 1057–68. DOI:10.1016/0092-8674(91)90261-v. PMID 1672265. (anglicky) 
  3. Nystedt S, Emilsson K, Wahlestedt C, Sundelin J. Molecular cloning of a potential proteinase activated receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. September 1994, s. 9208–12. DOI:10.1073/pnas.91.20.9208. PMID 7937743. Bibcode:1994PNAS...91.9208N. (anglicky) 
  4. Ishihara H, Connolly AJ, Zeng D, Kahn ML, Zheng YW, Timmons C, Tram T, Coughlin SR. Protease-activated receptor 3 is a second thrombin receptor in humans. Nature. April 1997, s. 502–6. Dostupné online. DOI:10.1038/386502a0. PMID 9087410. Bibcode:1997Natur.386..502I. (anglicky) 
  5. Xu WF, Andersen H, Whitmore TE, Presnell SR, Yee DP, Ching A, Gilbert T, Davie EW, Foster DC. Cloning and characterization of human protease-activated receptor 4. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. June 1998, s. 6642–6. DOI:10.1073/pnas.95.12.6642. PMID 9618465. Bibcode:1998PNAS...95.6642X. (anglicky) 
  6. Pawar NR, Buzza MS, Antalis TM. Membrane-Anchored Serine Proteases and Protease-Activated Receptor-2-Mediated Signaling: Co-Conspirators in Cancer Progression. Cancer Research. January 2019, s. 301–310. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-18-1745. PMID 30610085. (anglicky) 
  7. a b Barrera GJ, Tortolero GS. Trefoil factor 3 (TFF3) from human breast milk activates PAR-2 receptors, of the intestinal epithelial cells HT-29, regulating cytokines and defensins. Bratislavske Lekarske Listy. 2016, s. 332–9. DOI:10.4149/bll_2016_066. PMID 27546365. (anglicky) 
  8. Bae JS, Rezaie AR. Thrombin inhibits nuclear factor kappaB and RhoA pathways in cytokine-stimulated vascular endothelial cells when EPCR is occupied by protein C. Thrombosis and Haemostasis. March 2009, s. 513–20. DOI:10.1160/th08-09-0568. PMID 19277413. (anglicky)