Nekroptóza

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

Nekroptóza je typ buněčné smrti nezávislé na kaspázách. Buněčná smrt jako taková je přirozený jev, jehož výsledkem je nevratné ukončení funkcí buňky, jako jsou růst, dělení a metabolická homeostáza. Nekroptóza se řadí mezi geneticky regulované typy buněčné smrti, která zároveň vykazuje znaky buněčné smrti nekrotické. Nekroptóza hraje důležitou roli v některých lidských onemocněních.[1]

Zařazení nekroptózy[editovat | editovat zdroj]

Buněčné typy smrtí se historicky dělí do dvou kategorií, a to na ty, které jsou regulovány geneticky a na ty, ke kterým dochází vlivem okolností a nejsou řízeny geneticky. Do první kategorie spadá apoptóza, do druhé kategorie řadíme nekrózu. Při apoptóze dochází k aktivaci cysteinových proteáz a endonukleáz bez porušení integrity plazmatické membrány buňky. Pro apoptózu je typické zmenšení objemu cytosolu, kondenzace chromatinu a fragmentace DNA. Naproti tomu nekróza je charakteristická ztrátou energického náboje, zvětšením objemu buňky a poškozením plazmatické membrány, což vede k vylití obsahu buňky do extracelulárního prostoru, jež může vést ke vzniku lokálního zánětu a poškození okolních tkání.[1]

Nicméně se časem ukázalo, že toto rozdělení není dostačující, protože byly objeveny typy buněčných smrtí vykazující jak znaky apoptózy, tak zároveň i znaky nekrózy. Nekroptózu spolu s dalšími typy buněčných smrtí jako například parthanatos, feroptózu a pyroptózu řadíme do kategorie buněčných smrtí zahrnujících i apoptózu zvanou regulované buněčné smrti.[1][2]

Znaky nekroptózy[editovat | editovat zdroj]

Nekroptóza vykazuje některé znaky jako nekróza. Dochází například ke zvětšení objemu organel, prasknutí plazmatické membrány, lýze buňky a vylití obsahu buňky do extracelulárního prostoru a uvolnění DAPMs, což může vést k rozvoji zánětu. Nekroptóza je stejně jako nekróza typem buněčné smrti, který podporuje rozvoj zánětu.[1] Právě vylitím obsahu buňka může aktivovat makrofágy.[2]

Indukce a regulace nekroptózy[editovat | editovat zdroj]

Nekroptóza může být indukována řadou signálů, jako například ligandy smrti, což jsou FAS, TNF receptor 1, receptor pro IFN, Toll-like receptory (TLR) a intracelulárními molekulami schopnými vázat RNA a DNA.[1][3]

Nekroptóza je pozitivně regulována například protein kinázou interagující s receptorem 1 a 3 (receptor-interacting protein kinese, RIPK1 a RIPK3) a kinázou ze smíšené linie s doménou podobnou pseudokinázám (mixed-lineage kinase domain-like pseudokinase, MLKL), které spolu vytvářejí nekrozóm. Nejprve dochází k uvolnění ubikvitinu z RIPK1 pomocí cylindromatózního proteinu (CYLD). Poté RIPK1 interaguje s RIPK3. RIPK3 poté fosforyluje MLKL, který po fosforylaci oligomerizuje. Oligomerizace MLKL vede k prasknutí plazmatické membrány, lýze buňky a uvolnění DAMPs do extracelulárního prostoru. Je to způsobeno tím, že MLKL po fosforylaci změní svou konformaci a odhalí se aminokyselinová doména, která vytvoří v plazmatické membráně pór tím, že interaguje s negativně nabitými fosfolipidy. Právě toto vytvoření póru v plazmatické membráně vede k lýzi buňky. Negativně je nekroptóza regulována kaspázou 8.[2]

O tom, zda proběhne apoptóza nebo nekroptóza, rozhoduje přítomnost kaspázy 8 a inhibitorů apoptózy. Například protein cIAPs má vliv na ubikvitinylaci RIPK1 a jeho degradaci a kaspáza 8 zprostředkovává proteolytické štěpení RIPK1 s RIPK3. Nedostatek kaspázy 8 a cIAP podporuje proces nekroptózy tím, že nedochází k proteolytickému štěpení RIPK1 a RIPK3 a navázání ubikvitinu na RIPK1.[1]

Nekroptóza a onemocnění[editovat | editovat zdroj]

Nedávné studie provedené na zvířecích modelech prokázaly, že hlavními hráči účastnící se šíření poranění jsou RIPK3 a MLKL. Dále se dají využít jako markery závažnosti onemocnění a toho, že se onemocnění zhoršuje. Roli hraje především v těch onemocněních, jejichž patogeneze je založena na zánětlivých procesech. Příkladem může být ateroskleróza, ischemie myokardu, sepse, zánětlivé onemocnění střev a neurodegenerativní onemocnění.[1][4] Například molekuly spojené se vznikem aterosklerózy stimulují expresi genů pro RIPK3 a MLKL, čímž podporují proces nekroptózy.[2] Dále k nekroptóze dochází při akutních a chronických plicních onemocněních, onemocněních ledvin, jater a srdce, při rakovině a mrtvici.[1][3][5] Hraje roli také v autoimunitních chorobách a může přispět k patogenezi dědičných onemocnění, jako například Duchennovy svalové dystrofie.[1] Na druhou stranu je nekroptóza využívána přirozenou složkou imunitního systému při infekčních onemocněních k rychlejší eliminaci buněk infikovaných patogeny.[1]

Reference[editovat | editovat zdroj]

  1. a b c d e f g h i j CHOI, Mary E.; PRICE, David R.; RYTER, Stefan W. Necroptosis: a crucial pathogenic mediator of human disease. JCI Insight. 2019-08-08, roč. 4, čís. 15. Dostupné online [cit. 2019-09-21]. ISSN 2379-3708. DOI 10.1172/jci.insight.128834. PMID 31391333. (anglicky) 
  2. a b c d ROBINSON, Nirmal; GANESAN, Raja; HEGEDŰS, Csaba. Programmed necrotic cell death of macrophages: Focus on pyroptosis, necroptosis, and parthanatos. Redox Biology. 2019-09-01, roč. 26, s. 101239. Dostupné online [cit. 2019-09-22]. ISSN 2213-2317. DOI 10.1016/j.redox.2019.101239. PMID 31212216. 
  3. a b HRIBLJAN, Valentina; LISJAK, Damir; PETROVIĆ, Dražen Juraj. Necroptosis is one of the modalities of cell death accompanying ischemic brain stroke: from pathogenesis to therapeutic possibilities. Croatian Medical Journal. 2019-4, roč. 60, čís. 2, s. 121–126. Dostupné online [cit. 2019-09-22]. ISSN 0353-9504. DOI 10.3325/cmj.2019.60.121. PMID 31044583. 
  4. LI, Sha; NING, Long-Gui; LOU, Xin-He. Necroptosis in inflammatory bowel disease and other intestinal diseases. World Journal of Clinical Cases. 2018-11-26, roč. 6, čís. 14, s. 745–752. Dostupné online [cit. 2019-09-22]. ISSN 2307-8960. DOI 10.12998/wjcc.v6.i14.745. PMID 30510938. 
  5. GONG, Yitao; FAN, Zhiyao; LUO, Guopei. The role of necroptosis in cancer biology and therapy. Molecular Cancer. 2019-05-23, roč. 18, čís. 1, s. 100. Dostupné online [cit. 2019-09-22]. ISSN 1476-4598. DOI 10.1186/s12943-019-1029-8. PMID 31122251.