NLRP3
NLRP3 (NOD-, LRR- a pyrin doménu obsahující protein 3) je cytoplazmatický senzor mikrobiálních produktů i endogenních signálů nebezpečí. Vytváří NLRP3 inflamazóm, jež díky proteáze Kaspáza 1 uvolňuje Interleukin 1β a Interleukin 18.[1] Aktivace také vede k zániku buňky pyroptózou, což je typ programované buněčné smrti.[2]
NLRP3 inflamazóm[editovat | editovat zdroj]
Priming[editovat | editovat zdroj]
Sestavení NLRP3 inflamazómu je součást zánětlivé reakce a bez "priming" kroku ve většině případů neproběhne. Buď je buňka stimulována zánětlivým působkem (např. TNFα či IL-1β) nebo na svých pattern recognition receptorech deteguje produkty tvořené mikroby (PAMP) či vzniklé buněčným poškozením (DAMP). Tato signalizace vede k aktivaci transkripčního faktoru NF-κB, který indukuje expresi NLRP3, Kaspázy 1 a pro-interleukinu-1β.[1] Zánětlivá signalizace také vede k posttranslačním modifikacím NLRP3, které umocňují jeho receptorovou aktivitu. Popsána je řada modifikací včetně fosforylací, ubikvitinylací, sumoylací a dalších.[3]
Aktivace[editovat | editovat zdroj]
NLRP3 je aktivován při bakteriálních, virových i mykotických infekcích, nebo endogenními signály nebezpečí či fyzickým stresem. Dráha aktivace není jednotná a zcela pochopená. Klíčový je odtok K+ iontů z buňky, ale byla pozorována aktivace i bez tohoto jevu. Dále je zapojen vtok Ca2+ iontů do cytoplazmy (a to jak před plazmatickou membránu tak z endoplasmatického retikula), odtok Cl− iontů z buňky a poškození lyzozomů, mitochondrií či Golgiho aparátu.[1]
Skládání[editovat | editovat zdroj]
NLRP3 obsahuje domény PYD, NACHT, a LRR. V neaktivovaném stavu LRR inhibuje NACHT, po aktivaci se NLRP3 molekuly shlukují homotypními reakcemi NACHT domén. V tomto jim nejspíše pomáhá serin/threonin-kináza NEK7.[4] Oligomer NLRP3 váže molekuly proteinu ASC interakcemi mezi PYD doménou přítomnou v obou proteinech. Obdobně poté váže ASC svou CARD doménou CARD doménu kaspázy 1. Kaspáza 1 se shlukuje do vláken a aktivuje sama sebe štěpením. Aktivovaná Kaspáza 1 štěpí pro-Interleukin 1β a pro-Interleukin 18 na jejich aktivní formy.[5]
Pyroptóza[editovat | editovat zdroj]
Pyroptóza je typ programované buněčné smrti, která na rozdíl od apoptózy vede k silně zánětlivé signalizaci. Hlavní efektor je protein Gasdermin D, který po odštěpení autoinhibiční domény kaspázou 1 oligomerizuje a vytváří pór v plasmatické membráně. Tímto dochází jednak k usmrcení buňky a také k uvolňování vytvořených Interleukinů 18 a 1β.[2]
Patologie[editovat | editovat zdroj]
Mutace v NLRP3 genu způsobující jeho nadměrnou aktivaci zapříčiňují skupinu autoinflamatorních onemocnění zvanou CAPS (Periodické syndromy asociované s kryopyrinem).[6]
Reference[editovat | editovat zdroj]
- ↑ a b c SWANSON, Karen V.; DENG, Meng; TING, Jenny P.-Y. The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nature Reviews Immunology. 2019-08, roč. 19, čís. 8, s. 477–489. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 1474-1741. DOI 10.1038/s41577-019-0165-0. (anglicky)
- ↑ a b YU, Pian; ZHANG, Xu; LIU, Nian. Pyroptosis: mechanisms and diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2021-03-29, roč. 6, čís. 1, s. 1–21. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 2059-3635. DOI 10.1038/s41392-021-00507-5. (anglicky)
- ↑ MCKEE, Chloe M.; COLL, Rebecca C. NLRP3 inflammasome priming: A riddle wrapped in a mystery inside an enigma. Journal of Leukocyte Biology. 2020, roč. 108, čís. 3, s. 937–952. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 1938-3673. DOI 10.1002/JLB.3MR0720-513R. (anglicky)
- ↑ SCHMID-BURGK, Jonathan L.; CHAUHAN, Dhruv; SCHMIDT, Tobias. A Genome-wide CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) Screen Identifies NEK7 as an Essential Component of NLRP3 Inflammasome Activation. The Journal of Biological Chemistry. 2016-01-01, roč. 291, čís. 1, s. 103–109. PMID: 26553871 PMCID: PMC4697147. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 1083-351X. DOI 10.1074/jbc.C115.700492. PMID 26553871.
- ↑ LU, Alvin; WU, Hao. Structural mechanisms of inflammasome assembly. FEBS Journal. 2015-02, roč. 282, čís. 3, s. 435–444. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. DOI 10.1111/febs.13133. PMID 25354325. (anglicky)
- ↑ Periodické syndromy asociované s kryopyrinem (CAPS). www.printo.it [online]. [cit. 2022-02-06]. Dostupné online.