Faktor aktivující destičky

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání

Faktor aktivující destičky, známý také jako PAF nebo AGEPC (acetyl-glyceryl-ether-fosforylcholin), je silný fosfolipidový aktivátor a mediátor mnoha leukocytárních funkcí, destičkové agregace a degranulace, zánětu a anafylaxe. Ovlivňuje permeabilitu cév, oxidativní stres, chemotaxi leukocytů a metabolismus kyseliny arachidonové.

PAF je produkován velkou škálou buněk, zejména buněk zapojených v obraně organismu – krevními destičkami, buňkami endotelu, neutrofily, monocyty a makrofágy. Těmito buňkami je v malém množství kontinuálně produkován, množství je regulováno aktivitou enzymu acetylhydrolásy. K tvorbě většího množství PAF dochází po specifické stimulaci zánětlivých buněk. [1]

Historie[editovat | editovat zdroj]

Faktor byl objeven francouzským imunologem Jacquem Benvenistem na počátku 70. let 20. století [2][3] jako první známý fosfolipid plnící signální funkci. Jacques Benveniste významně přispěl k popisu a charakterizaci PAF a jeho roli v zánětlivé odpovědi. Při experimentech s využitím laboratorních krys a myší objevil, že ionofor A23187 (mobilní iontový přenašeč umožňující průchod Mn2+, Ca2+ a Mg2+ skrz buněčnou membránu, vykazující antibiotické vlastnosti vůči bakteriím a plísním) je příčinou uvolnění PAF. Navazující výzkumy prokázaly produkci PAF makrofágy a tím jejich úlohu v agregaci a degranulaci trombocytů.

Další studie PAF provedl Constantinos A. Demopoulos v roce 1979. Objasnil roli PAF v rozvoji kardiálních onemocnění a mrtvic. Výsledky práce totiž dokazovaly, že ateroskleróza může být navozena faktorem aktivujícím destičky.  Demopoulos rovněž určil chemickou strukturu sloučeniny. [4]

Evoluce[editovat | editovat zdroj]

Během evoluce se regulační funkce rozšiřovala a vyvíjela. Produkci PAF můžeme nalézt u prvoků, kvasinek, rostlin, bakterií a savců. Nejstarší důkaz PAF zastávajícího regulační roli byl nalezen u prvoků.

Faktor syntetizovaný druhem Penicillium chrysogenum vykazuje inhibici růstu mnoha vláknitých hub. Jeho antifungální účinky jsou zprostředkovány narušením hospodaření s Ca 2+ v buňce.[5]

PAF také vyvolává hyperpolarizaci plasmatické membrány a aktivaci iontových kanálů, následovanou nárůstem kyslíkových radikálů v buňce a indukcí apoptózy.[6]

U rostlin nebyla jeho funkce dosud objasněna.

Funkce[editovat | editovat zdroj]

PAF slouží k přenosu signálu mezi sousedícími buňkami nebo může vstupovat do krevní cirkulace a působit endokrinně, podobně jako hormony, cytokiny nebo jiné signální molekuly. Signální systém PAF je schopen spustit zánětlivé a koagulační kaskády, zesiluje účinek jiných mediátorů na tyto procesy a zprostředkovává molekulární a buněčnou interakci mezi zánětem a koagulací.[7] Neregulované signály PAF mohou způsobit patologický zánět a podílet se na rozvoji sepse a šoku. Některé toxiny (například fragmenty zničených bakterií) totiž spouštějí syntézu PAF. Následuje pokles krevního tlaku a objemu krve vypuzované srdečními komorami, což vyústí v šok, případně i smrt

PAF iniciuje zánětlivou odpověď v alergických reakcích.[8] To bylo demonstrováno na lidské kůži nebo tlapkách a kůži laboratorních králíků a hlodavců. Zánětlivá odpověď je umocněna současným podáním vasodilatancií - prostaglandinu E1 a E2, a inhibována vasokonstrikcí.[9]

PAF vyvolává apoptózu způsobem nezávislým na PAF receptoru. Enzym PAF acetylhydrolása (PAF-AH) nejen že PAF katabolizuje, ale navíc poskytuje negativní zpětnou vazbu pro zmíněnou apoptotickou dráhu, čímž ji inhibuje.

Způsobuje agregaci destiček a dilataci krevních cév, proto je důležitý pro proces hemostázy. Je to velmi významný mediátor bronchokonstrikce. Při koncentraci 10-12 mol/l způsobuje PAF život ohrožující zánět dýchacích cest indukovaných se symptomy podobnými astmatu.

Struktura[editovat | editovat zdroj]

V roce 1979 byla identifikována struktura faktoru aktivujícího destičky jako 1‑O‑alkyl-2-acetyl-sn-glycero-3-fosfocholin.

  • Na C1 uhlík glycerolu je etherovou vazbou napojena alkylová skupina o 16 uhlících. Byly však identifikovány varianty PAF s rozdílnou délkou alkylového řetězce.
  • Acylová skupina na uhlíku C2 je acetát. Jeho krátká molekula zvyšuje rozpustnost PAF ve vodě (oproti mastné kyselině u jiných fosfolipidů), a tím umožňuje jeho funkci solubilního signálního přenašeče.
  • K C3 uhlíku glycerolu se váže fosfocholinová skupina.

Studie prokázaly, že PAF nemůže být modifikován bez ztráty jeho biologické aktivity. I malé změny ve struktuře PAF mohou změnit jeho signální schopnosti.[10] Výzkum vedl k pochopení, že odpověď destiček a krevního tlaku je závislá na sn-2 propionyl analogu.  Kdyby byl sn-1 odebrán, pak by PAF ztratil jakoukoli biologickou aktivitu. V experimentech s pozicí sn-3 v PAF byly sekvenčně odebírány methylové skupiny. Čím více methylových skupin bylo odebráno, tím více byla biologická aktivita snížena, až byl PAF nakonec zcela neaktivní.

Biochemie[editovat | editovat zdroj]

Biosyntéza[editovat | editovat zdroj]

PAF je produkován stimulací bazofilů, monocytů, neutrofilů, destiček a endoteliálních buněk primárně skrze remodelaci lipidů. Jeho syntézu mohou zahájit různorodé podněty.

Existují dvě různé cesty, ve kterých může být PAF syntetizován: de novo a remodelace. De novo cesta je používána k udržování úrovně PAF během normálních buněčných funkcí. Cesta remodelace je aktivována zánětlivými agens a je také považována za primární zdroj PAF za patologických podmínek.

Syntéza de novo začíná u 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glycerolu (AAG), na jehož pozici sn-1 je připojen 1-O-hexadecyl a na sn-3 fosfatidylcholin.

Prekurzorem pro remodelaci bývá většinou fosfolipid, typicky fosfatidylcholin. Pomocí fosfolipásy A2 je fosfatidylcholinu odebrána mastná kyselina z pozice sn-2, čímž vzniká lysofosfatidylcholin (LPC). Následně je pomocí LPC acetyltransferasy (LPCAT) přidána acetylová skupina a dokončena syntéza PAF.

Regulace[editovat | editovat zdroj]

Koncentrace PAF je kontrolována ovlivněním syntézy a aktivitou PAF acetylhydrolázy (PAF-AH). PAF-AH je rodina enzymů, které mají schopnost katabolizovat a degradovat PAF a proměnit ho v neaktivní sloučeninu. Do této rodiny enzymů patří lipoprotein asociovaná fosfolipáza A2, acetylhydroláza 2 cytoplazmatického PAF a PAF acetylhydroláza 1b.

Produkce PAF je regulována taktéž ionty. Vápník hraje velkou roli v inhibici enzymů, které syntetizují PAF v de novo.

Enzymy, které jsou asociovány s produkcí PAF, jsou déle kontrolovány železitými ionty, sloučeninami síry, mastnými kyselinami, pH, fosforylací nebo defosforylací. Avšak mechanismy regulace PAF nebyly zatím plně pochopeny.

Fakmakologie[editovat | editovat zdroj]

Inhibitory[editovat | editovat zdroj]

Účelem antagonistů PAF je utlumit jeho efekt blokací molekuly PAF, jeho enzymu nebo signálních drah.[11] Například:

Klinický význam[editovat | editovat zdroj]

Vysoké hladiny PAF jsou asociovány s mnoha zdravotními problémy. Zde jsou některé z nich:

  • Alergické reakce
  • Mrtvice
  • Infarkt myokardu
  • Záněty tlustého střeva
  • Roztroušená skleróza

Efekty PAF na imunitní odpověď a kardiovaskulární onemocnění byly již dříve osvětleny, PAF je stále žhavým tématem diskuzí, výzkumů a prací.

Anti-PAF léky[editovat | editovat zdroj]

Anti-PAF léky jsou v současné době testovány pro rehabilitaci po srdečních onemocněních. Blokují receptor typu 1 pro angiotensin II, čímž snižují riziko fibrilace síní u pacientů s paroxysmální fibrilací. Také jsou užívány v léčbě alergií.

Související články[editovat | editovat zdroj]

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Platelet-activating factor na anglické Wikipedii.

  1. Zimmerman GA, McIntyre TM, Prescott SM, Stafforini DM. The platelet-activating factor signaling system and its regulators in syndromes of inflammation and thrombosis. Critical Care Medicine. May 2002, s. S294–301. DOI:10.1097/00003246-200205001-00020. PMID 12004251. (anglicky) 
  2. Benveniste J, Henson PM, Cochrane CG. Leukocyte-dependent histamine release from rabbit platelets. The role of IgE, basophils, and a platelet-activating factor. The Journal of Experimental Medicine. Dec 1972, s. 1356–77. DOI:10.1084/jem.136.6.1356. PMID 4118412. (anglicky) 
  3. Benveniste J. Platelet-activating factor, a new mediator of anaphylaxis and immune complex deposition from rabbit and human basophils. Nature. Jun 1974, s. 581–2. DOI:10.1038/249581a0. PMID 4275800. Bibcode:1974Natur.249..581B. (anglicky) 
  4. Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ. Platelet-activating factor. Evidence for 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholine as the active component (a new class of lipid chemical mediators). The Journal of Biological Chemistry. Oct 1979, s. 9355–8. Dostupné online. PMID 489536. (anglicky) 
  5. Binder U, Chu M, Read ND, Marx F. The antifungal activity of the Penicillium chrysogenum protein PAF disrupts calcium homeostasis in Neurospora crassa. Eukaryotic Cell. Sep 2010, s. 1374–82. DOI:10.1128/EC.00050-10. PMID 20622001. (anglicky) 
  6. Marx F, Binder U, Leiter E, Pócsi I. The Penicillium chrysogenum antifungal protein PAF, a promising tool for the development of new antifungal therapies and fungal cell biology studies. Cellular and Molecular Life Sciences. Feb 2008, s. 445–54. DOI:10.1007/s00018-007-7364-8. PMID 17965829. (anglicky) 
  7. Prescott SM, Zimmerman GA, Stafforini DM, McIntyre TM. Platelet-activating factor and related lipid mediators. Annual Review of Biochemistry. 2000, s. 419–45. DOI:10.1146/annurev.biochem.69.1.419. PMID 10966465. (anglicky) 
  8. McIntyre TM, Prescott SM, Stafforini DM. The emerging roles of PAF acetylhydrolase. Journal of Lipid Research. Apr 2009, s. S255–9. Dostupné online. DOI:10.1194/jlr.R800024-JLR200. PMID 18838739. (anglicky) 
  9. Morley J, Page CP, Paul W. Inflammatory actions of platelet activating factor (Pafacether) in guinea-pig skin. British Journal of Pharmacology. Nov 1983, s. 503–9. DOI:10.1111/j.1476-5381.1983.tb10722.x. PMID 6685552. (anglicky) 
  10. Snyder F. Biochemistry of platelet-activating factor: a unique class of biologically active phospholipids. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine. Feb 1989, s. 125–35. DOI:10.3181/00379727-190-42839. PMID 2536942. (anglicky) 
  11. Camussi G, Tetta C, Bussolino F, Baglioni C. Synthesis and release of platelet-activating factor is inhibited by plasma alpha 1-proteinase inhibitor or alpha 1-antichymotrypsin and is stimulated by proteinases. The Journal of Experimental Medicine. Oct 1988, s. 1293–306. DOI:10.1084/jem.168.4.1293. PMID 3049910. (anglicky) 
  12. Hayashi J, Hiromura K, Koizumi R, Shimizu Y, Maezawa A, Nojima Y, Naruse T. Platelet-activating factor antagonist, SM-12502, attenuates experimental glomerular thrombosis in rats. Nephron. Mar 2001, s. 274–8. DOI:10.1159/000045926. PMID 11287764. (anglicky) 
  13. Šablona:PubChem

Externí odkazy[editovat | editovat zdroj]