Ektopická exprese antigenů v thymu

Přidat odkazy
Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

Ektopická exprese antigenů v thymu (z angl. ectopic expression, v novější literatuře pak promiscuous gene expression) je procesem, během kterého dochází ke generování tisíců tkáňově specifických antigenů (TSA), které jsou v těle produkovány jednou či několika málo tkáněmi, za účelem jejich prezentace vyvíjejícím se T lymfocytům (thymus je hlavním orgánem jejich vývoje). Protože repertoár T lymfocytů zahrnuje klony, které specificky rozpoznávají tělu vlastní tkáně a tím pádem mohou být zdrojem autoimunity, prezentace TSA antigen prezentujícími buňkami (APC), mezi které se řadí epiteliální buňky thymu, dendritické buňky a B lymfocyty, může vést k jejich odhalení a následnému zneškodnění. Pakliže APC rozpoznají takový klon, jsou schopné indukovat jeho apoptózu (negativní selekce) případně ho přeměnit v regulační T lymfocyt (Treg selekce), který je následně schopný potlačit autoreaktivní T lymfocyty, co unikly negativní selekci. Tyto selekční procesy tvoří základní stavební kameny centrální tolerance.[1]

Ektopická exprese v jednotlivých buněčných typech[editovat | editovat zdroj]

Ve většině tkání je běžně exprimováno zhruba 60% kódujícího genomu. Některé tkáně, mezi které se řadí mozek či varlata mají repertoár exprimovaných genů zhruba o 10% větší. Naproti tomu ektopická exprese v medulárních epiteliálních buňkách thymu (mTEC) ovlivňuje až 85 % genů. Takový rozsah genové exprese nemá v jiných tkáních obdoby.[2]

Medulární epiteliální buňky thymu[editovat | editovat zdroj]

Samotný jev ektopické exprese v thymu byl objeven na konci 80. let[3] nicméně to, že medulární epiteliální buňky thymu (mTEC) jsou zodpovědné za tento proces až o více než dekádu později.[4] Tyto buňky unikátně exprimují Autoimunitní regulátor (Aire),[5] který aktivuje expresi zhruba 40% TSA, nazývaných Aire-závislé.[2] Defekty v expresi Aire vedou k multiorgánové autoimunitě u myší a u lidí způsobují těžký autoimunitní syndrom APECED, který je většinou doprovázen dalšími autoimunitními onemocněními.[6][7] Více než polovina TSA je však Aire-nezávislých a regulátory jejich ektopické exprese až na jednu výjimku známé nejsou.[8]

mTEC jsou velice heterogenní buněčná populace, která se nejjednodušeji dělí na subpopulaci s nízkou expresí MHCII, která je většinově tvořena nezralými mTEC a na subpopulaci zralých mTEC s vysokou expresí MHCII.[9] Aire je exprimován pouze 30% zralých mTECs.[2] Ektopická exprese je přitom přítomna i u nezralých mTEC, ale v omezenějším rozsahu.[8]

Ektopická exprese konkrétních TSA je aktivována stochasticky.[10] Každý Aire-závislý TSA je tedy generován pouze 1-3% mTEC, každý Aire-nezávislý TSA pak zhruba 9% mTEC.[11] Jednotlivé TSA jsou ko-exprimovány v klastrech, jejichž složení je neměnné, nicméně ektopická exprese jednotlivých klastrů se mění v průběhu vývoje mTEC a tyto klastry jsou značně variabilní mezi jednotlivci.[12][13] Tyto klastry také neodpovídají ko-exprimovaným TSA v periferních tkáních a raději odrážejí ko-lokalizaci TSA na chromozomech.[12] Další odlišností oproti periferním tkáním je, že ektopická exprese může probíhat jak monoalelicky, tak bialelicky.[14] Běžná exprese v periferních tkáních probíhá pouze bialelicky. Naopak síla exprese TSA, počet variant TSA, které podléhají splicingu, či RNA editace TSA odpovídají situaci v periferních tkáních.[15][2]

Ektopická exprese je vysoce konzervovaným procesem jak u myší tak u lidí.[16]

B lymfocyty[editovat | editovat zdroj]

Přestože B lymfocyty jsou schopné, podobně jako mTEC, indukovat jak negativní tak Treg selekci, jejich relevance pro centrální toleranci není experimentálně zcela podložena.[17] Předpokládá se nicméně, že B lymfocyty jsou v thymu "licencovány" interakcí s autoreaktivními T lymfocyty, skrz CD40-CD40L, k produkci Aire a zvýšené produkci MHCII a kostimulačních molekul. V takto licencovaných B lymfocytech potom Aire řídí ektopickou expresi Aire-závislých TSA, které se však většinově neshodují s těmi vyskytujícími se u mTEC. B lymfocyty tedy v thymu rozšiřují prezentovaný repertoár TSA a zvyšují tím tak pravděpodobnost zněškodnění autoreaktivních T lymfocytů.[18]

Ektopická exprese mimo thymus[editovat | editovat zdroj]

K expresi Aire dochází také v periferních tkáních, konkrétně v sekundárních lymfatických orgánech, nicméně stále zde není jasné v jakém buněčném typu.[19][20] Aire v těchto buňkách také aktivuje ektopickou expresi Aire-závislých TSA, odlišných od mTEC.[19] Protože tyto buňky mají vysokou expresi MHCII ale téměř žádné kostimulační molekuly, předpokládá se, že autoreaktivní T lymfocyty spíše inaktivují, nežli by v nich indukovali apoptózu, podobně jako mTEC.[20]

Regulátory ektopické exprese[editovat | editovat zdroj]

Autoimunitní regulátor[editovat | editovat zdroj]

Autoimunitní regulátor (Aire) nepatří mezi klasické transkripční faktory, přestože transkripci ovlivňuje a aktivuje. Cílové geny totiž nerozpoznává podle určité sekvence aminokyselin, nýbrž podle methylačních značek, které značí transkripčně inaktivní chromatin.[21][11] Tento jev poukazuje na to jak je možné, že Aire reguluje tisíce genů a většinu z nich tvoří TSA, které jsou mimo své "domovské" tkáně právě takto značené.

Aire pro správnou funkci potřebuje interakci se zhruba padesáti dalšími molekulami.[22] Mezi nejlépe popsané patří topoizomeráza II, která tvoří dvouvláknové zlomy DNA v místě Aire-závislých genů, které atrahují další molekuly jako je DNA protein-kináza, která společně s molekulami DNA damage response rozvolňuje okolní chromatin a umožňuje aktivaci transkripce.[22][23] Následně Aire interaguje s další klíčovou molekulou, elongačním faktorem p-TEFb, který uvolňuje již připravené RNA polymerázy II v oblasti promotorů Aire-závislých genů a umožňuje průběh samotné transkripce.[24][25] Interakce mezi Aire a p-TEFb je zprostředkována molekulou Brd4, která zajišťuje stabilitu tohoto molekulárního komplexu.[26]

Fezf2[editovat | editovat zdroj]

Fezf2 (forebrain embryonic zinc-finger-like protein 2) je dalším regulátorem ektopické exprese v thymu. Na rozdíl od Aire má Fezf2 další důležité funkce mimo centrální toleranci, např. při vývoji mozku, jedná se o klasický transkripční faktor a exprimuje ho většina mTEC.[27]

Důležité je, že ektopická exprese aktivovaná Fezf2 zahrnuje jiné TSA než Aire-závislé, přičemž některé z těchto TSA byly v minulosti označené jako Aire-nezávislé, a že samotná transkripce Fezf2 není regulována působením Aire.[28]

Reference[editovat | editovat zdroj]

  1. ↑ HOGQUIST, Kristin A.; PAUL M. ALLEN; KYEWSKI, Bruno. Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don't see). Nature Reviews Immunology. 2014-06, roč. 14, čís. 6, s. 377–391. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1474-1741. DOI 10.1038/nri3667. PMID 24830344. (anglicky) 
  2. ↑ a b c d DANAN-GOTTHOLD, Miri; GUYON, Clotilde; GIRAUD, Matthieu. Extensive RNA editing and splicing increase immune self-representation diversity in medullary thymic epithelial cells. Genome Biology. 2016-10-24, roč. 17, čís. 1, s. 219. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1474-760X. DOI 10.1186/s13059-016-1079-9. PMID 27776542. 
  3. ↑ LINSK, R.; GOTTESMAN, M.; PERNIS, B. Are tissues a patch quilt of ectopic gene expression?. Science (New York, N.Y.). 1989-10-13, roč. 246, čís. 4927, s. 261. PMID: 2799388. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0036-8075. PMID 2799388. 
  4. ↑ KLEIN, Ludger; BRUNO KYEWSKI; SCHULTE, Antje. Promiscuous gene expression in medullary thymic epithelial cells mirrors the peripheral self. Nature Immunology. 2001-11, roč. 2, čís. 11, s. 1032–1039. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1529-2916. DOI 10.1038/ni723. (anglicky) 
  5. ↑ PERNIOLA, Roberto. Twenty Years of AIRE. Frontiers in Immunology. 2018, roč. 9. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2018.00098. PMID 29483906. (English) 
  6. ↑ BENOIST, Christophe; MATHIS, Diane; BRONSON, Roderick. Modifier loci condition autoimmunity provoked by Aire deficiency. Journal of Experimental Medicine. 2005-09-19, roč. 202, čís. 6, s. 805–815. PMID: 16172259. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.20050693. PMID 16172259. (anglicky) 
  7. ↑ KISAND, Kai; PETERSON, Pärt. Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy. Journal of Clinical Immunology. 2015-07-01, roč. 35, čís. 5, s. 463–478. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1573-2592. DOI 10.1007/s10875-015-0176-y. (anglicky) 
  8. ↑ a b KYEWSKI, Bruno; WALTER, Jörn; PELTONEN, Leena. Promiscuous gene expression in thymic epithelial cells is regulated at multiple levels. Journal of Experimental Medicine. 2005-07-04, roč. 202, čís. 1, s. 33–45. PMID: 15983066. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.20050471. PMID 15983066. (anglicky) 
  9. ↑ AMIT, Ido; ABRAMSON, Jakub; ZIMMERMANN, Valérie S. Single-cell mapping of the thymic stroma identifies IL-25-producing tuft epithelial cells. Nature. 2018-07, roč. 559, čís. 7715, s. 622–626. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1476-4687. DOI 10.1038/s41586-018-0346-1. (anglicky) 
  10. ↑ KYEWSKI, Bruno; HEXEL, Klaus; RÖSCH, Stefanie. Promiscuous gene expression patterns in single medullary thymic epithelial cells argue for a stochastic mechanism. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008-01-15, roč. 105, čís. 2, s. 657–662. PMID: 18180458. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.0707486105. PMID 18180458. (anglicky) 
  11. ↑ a b HOLLÄNDER, Georg A.; PONTING, Chris P.; HEGER, Andreas. Population and single-cell genomics reveal the Aire dependency, relief from Polycomb silencing, and distribution of self-antigen expression in thymic epithelia. Genome Research. 2014-12-01, roč. 24, čís. 12, s. 1918–1931. PMID: 25224068. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1088-9051. DOI 10.1101/gr.171645.113. PMID 25224068. (anglicky) 
  12. ↑ a b KYEWSKI, Bruno; DERBINSKI, Jens; WILLECKE, Klaus. Epigenetic regulation of promiscuous gene expression in thymic medullary epithelial cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010-11-09, roč. 107, čís. 45, s. 19426–19431. PMID: 20966351. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.1009265107. PMID 20966351. (anglicky) 
  13. ↑ BENOIST, Christophe; DIANE MATHIS; ZEMMOUR, David. Aire controls gene expression in the thymic epithelium with ordered stochasticity. Nature Immunology. 2015-09, roč. 16, čís. 9, s. 942–949. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1529-2916. DOI 10.1038/ni.3247. PMID 26237550. (anglicky) 
  14. ↑ MATHIS, Diane; BENOIST, Christophe; BESSE, Whitney. Ectopic expression of peripheral-tissue antigens in the thymic epithelium: Probabilistic, monoallelic, misinitiated. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008-10-14, roč. 105, čís. 41, s. 15854–15859. PMID: 18836079. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.0808069105. PMID 18836079. (anglicky) 
  15. ↑ STEINMETZ, Lars M.; KYEWSKI, Bruno; HUBER, Wolfgang. Single-cell transcriptome analysis reveals coordinated ectopic gene-expression patterns in medullary thymic epithelial cells. Nature Immunology. 2015-09, roč. 16, čís. 9, s. 933–941. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1529-2916. DOI 10.1038/ni.3246. PMID 26237553. (anglicky) 
  16. ↑ RATTAY, Kristin; MEYER, Hannah Verena; HERRMANN, Carl. Evolutionary conserved gene co-expression drives generation of self-antigen diversity in medullary thymic epithelial cells. Journal of Autoimmunity. 2016-02-01, roč. 67, s. 65–75. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0896-8411. DOI 10.1016/j.jaut.2015.10.001. 
  17. ↑ HUANG, Haochu; MENG, Fanyong; MENG, Liping. Autoreactive thymic B cells are efficient antigen-presenting cells of cognate self-antigens for T cell negative selection. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013-10-15, roč. 110, čís. 42, s. 17011–17016. PMID: 24082098. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.1313001110. PMID 24082098. (anglicky) 
  18. ↑ KLEIN, Ludger; KYEWSKI, Bruno; BRORS, Benedikt. Thymic B Cells Are Licensed to Present Self Antigens for Central T Cell Tolerance Induction. Immunity. 2015-06-16, roč. 42, čís. 6, s. 1048–1061. PMID: 26070482. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/j.immuni.2015.05.013. PMID 26070482. (English) 
  19. ↑ a b ANDERSON, Mark S.; KRUMMEL, Matthew F.; CHANG, Howard Y. Deletional Tolerance Mediated by Extrathymic Aire-Expressing Cells. Science. 2008-08-08, roč. 321, čís. 5890, s. 843–847. PMID: 18687966. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0036-8075. DOI 10.1126/science.1159407. PMID 18687966. (anglicky) 
  20. ↑ a b GARDNER, James M.; METZGER, Todd C.; MCMAHON, Eileen J. Extrathymic Aire-Expressing Cells are a Distinct Bone Marrow-Derived Population that Induce Functional Inactivation of CD4+ T Cells. Immunity. 2013-09-19, roč. 39, čís. 3, s. 560–572. PMID: 23993652 PMCID: PMC3804105. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/j.immuni.2013.08.005. PMID 23993652. 
  21. ↑ PETERSON, Pärt; MUSCO, Giovanna; BOTTOMLEY, Matthew J. The autoimmune regulator PHD finger binds to non‐methylated histone H3K4 to activate gene expression. EMBO reports. 2008-04-01, roč. 9, čís. 4, s. 370–376. PMID: 18292755. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1469-221X. DOI 10.1038/embor.2008.11. PMID 18292755. (anglicky)  Archivováno 4. 2. 2019 na Wayback Machine.
  22. ↑ a b MATHIS, Diane; BENOIST, Christophe; GIRAUD, Matthieu. Aire's Partners in the Molecular Control of Immunological Tolerance. Cell. 2010-01-08, roč. 140, čís. 1, s. 123–135. PMID: 20085707. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0092-8674. DOI 10.1016/j.cell.2009.12.030. PMID 20085707. (English) 
  23. ↑ PETERSON, Pärt; MILANI, Lili; METSPALU, Andres. DNA breaks and chromatin structural changes enhance the transcription of autoimmune regulator target genes. Journal of Biological Chemistry. 2017-04-21, roč. 292, čís. 16, s. 6542–6554. PMID: 28242760. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.M116.764704. PMID 28242760. (anglicky) 
  24. ↑ PETERLIN, B. Matija; NARAT, Mojca; VAUPOTIČ, Tomaž. AIRE Recruits P-TEFb for Transcriptional Elongation of Target Genes in Medullary Thymic Epithelial Cells. Molecular and Cellular Biology. 2007-12-15, roč. 27, čís. 24, s. 8815–8823. PMID: 17938200. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0270-7306. DOI 10.1128/MCB.01085-07. PMID 17938200. (anglicky)  Archivováno 4. 2. 2019 na Wayback Machine.
  25. ↑ BENOIST, Christophe; MATHIS, Diane; YOUNG, Richard A. Aire unleashes stalled RNA polymerase to induce ectopic gene expression in thymic epithelial cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2012-01-10, roč. 109, čís. 2, s. 535–540. PMID: 22203960. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.1119351109. PMID 22203960. (anglicky) 
  26. ↑ MATHIS, Diane; BENOIST, Christophe; TARAKHOVSKY, Alexander. Brd4 bridges the transcriptional regulators, Aire and P-TEFb, to promote elongation of peripheral-tissue antigen transcripts in thymic stromal cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2015-08-11, roč. 112, čís. 32, s. E4448–E4457. PMID: 26216992. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.1512081112. PMID 26216992. (anglicky) 
  27. ↑ TAKAYANAGI, Hiroshi; TAKABA, Hiroyuki. The Mechanisms of T Cell Selection in the Thymus. Trends in Immunology. 2017-11-01, roč. 38, čís. 11, s. 805–816. PMID: 28830733. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1471-4906. DOI 10.1016/j.it.2017.07.010. PMID 28830733. (English) 
  28. ↑ TAKABA, Hiroyuki; MORISHITA, Yasuyuki; TOMOFUJI, Yoshihiko. Fezf2 Orchestrates a Thymic Program of Self-Antigen Expression for Immune Tolerance. Cell. 2015-11-05, roč. 163, čís. 4, s. 975–987. PMID: 26544942. Dostupné online [cit. 2019-02-06]. ISSN 1097-4172. DOI 10.1016/j.cell.2015.10.013. PMID 26544942. 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Ektopická_exprese_antigenů_v_thymu&oldid=22258082“