Atypický hemolyticko-uremický syndrom

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na navigaci Skočit na vyhledávání

Atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) je vzácné, vážné, systémové a život ohrožující onemocnění s nepříznivými vyhlídkami.[1][2] [3][4] aHUS postihuje děti i dospělé; tento syndrom je spojen s trombotickou mikroangiopatií (TMA).[4][5] TMA znamená tvorbu krevních sraženin v malých krevních cévách v těle, která může vést k systémovým multiorgánovým komplikacím.[1][3][4] aHUS je způsoben převážně chronickou nekontrolovanou aktivací systému komplementu, což je součást imunitního systému lidského těla, která bojuje proti infekci a slouží jako endogenní mechanismus, kterým se organismus zbavuje mrtvých buněk.[4][5][6][7][8] Normálně podléhá systém komplementu autoregulaci určitými proteiny, které řídí jeho destruktivní účinky, avšak u aHUS je tato regulace narušena – zejména z důvodu mutací regulačních proteinů komplementového systému.[6][8] Poruchy těchto řídících mechanismů mohou vést k nadměrné aktivaci systému komplementu, která následně vede k poškození vlastních tkání organismu.[7][8] Rychlá diagnóza onemocnění a časné zahájení vhodné léčby zlepšují vyhlídky a pravděpodobně snižují rizika související s TMA a následné život ohrožující komplikace, jako je selhání ledvin, cévní mozková příhoda nebo srdeční záchvat.[4][9][10][11]

Terminologie[editovat | editovat zdroj]

aHUS je formou HUS (hemolyticko-uremického syndromu), z jehož výskytu připadá pouze 5 - 10 % případů na děti, zatímco většina dospělých pacientů s HUS má aHUS.[12] Většina případů HUS v dětství je způsobena infekcí bakterií Escherichia coli produkující shiga toxin; tato forma se nazývá STEC-HUS (někdy je také nazývána D+ HUS). V některých publikacích je aHUS označován jako hemolyticko-uremický syndrom bez průjmu („diarrhea-negative“, D- HUS)[12] Tuto terminologii však lze považovat za zavádějící, protože až 30 % pacientů s aHUS má průjem.[13] Navrhuje se, aby se termín D- HUS přestal používat.[12]

Epidemiologie[editovat | editovat zdroj]

aHUS může být sporadický nebo familiární[2][14] a zdá se, že nevykazuje odlišnosti podle etnika, pohlaví nebo zeměpisné oblasti.[12] Jak lze u vzácného onemocnění očekávat, údaje o incidenci aHUS jsou omezené. Evropský registr zahrnující 167 pediatrických pacientů zdokumentoval 3,3 případů na jeden milion dětí a nižší míru výskytu u dospělých.[15][16] Nedávná studie u 214 pacientů s aHUS zaznamenala podobný výskyt v dětství (41,6 %) a v dospělosti (58,4 %).[17] Webové stránky Orphanet (portál pro vzácná onemocnění a léčivé přípravky pro léčbu vzácných onemocnění) uvádí prevalenci 1 až 9 osob z milionu.[18]

Patogeneze[editovat | editovat zdroj]

aHUS je vyvolán chronickou nekontrolovanou aktivací komplementu, která vede k poškození endotelu a koncových orgánů.[5][6] U zdravých osob je systém komplementu zodpovědný za napadání a ničení patogenů, jakými jsou bakterie, viry nebo změněné buňky těla, a za odstraňování buněčné drti.[7][8][19] Existují 3 různé dráhy aktivace komplementu: klasická, lektinová a alternativní.[8] Zatímco dvě první dráhy se aktivují při vazbě imunokomplexů, respektive mikroorganismů, alternativní dráha je aktivní neustále a tím způsobuje neustálou indukci membránu atakujícího komplexu (MAK), který vyvolává lýzu buněk.[19] Proto je pro organismus nezbytná přesná regulace systému komplementu, aby nedocházelo k poškození zdravých tkání a orgánů.[14] Genetické mutace proteinů regulujících komplement (např. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 a trombomodulin) narušují jemné vyvážení dráhy komplementu při aHUS.[6][20][21][22] Neustálá nekontrolovaná aktivita komplementu vede k poškození endotelových buněk (buněk, které tvoří výstelku krevních cév). Následná setrvalá aktivace krevních destiček a bílých krvinek vede k TMA a následně k ischémii, zánětu krevních cév, který progreduje k nevratnému poškození tkání, multiorgánovému selhání a často ke smrti.[4][9][20][21] Většina mutací má přibližně 50% penetranci a zdá se, že v patogeneze hrají důležitou úlohu také faktory životního prostředí.[23][24]

Klinický obraz[editovat | editovat zdroj]

aHUS se často projevuje nespecifickými příznaky, jako je malátnost a únava.[12] Více než polovina pacientů má poškození ledvin, včetně konečného stadia ledvinného onemocnění (end-stage renal disease, ESRD).[6] Obvyklými známkami a příznaky jsou zvýšený kreatinin,[25][26][27] oligurie,[4] edém,[26] hypertenze,[5] snížená odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR)[4][27] nebo proteinurie.[25] Jiné systémy než ledviny mohou projevovat prodromální příznaky onemocnění:

Některé podmínky znamenají pro pacienty s aHUS vysoké riziko projevů TMA.[23][35][16] Pacienti s aHUS mívají TMA v případech, jako jsou:[5][16][36][37]

Prognóza[editovat | editovat zdroj]

Pacienti s aHUS mají špatnou dlouhodobou prognózu.[20] Až 79 % pacientů s aHUS zemře nebo mají do 3 let trvale poškozené ledviny i přes veškerou podpůrnou péči.[5] Transplantace ledvin pacientům s aHUS, kteří mají ESRD, je zvažována vzácně vzhledem k vysoké incidenci recidiv onemocnění a selhání štěpu, k němuž dochází až u 90 % pacientů s nově vzniklou TMA.[14] Proto většina pacientů s aHUS, kteří mají ESRD, je zařazena do programu chronické dialýzy, který je spojen se špatnou prognózou.[38][39] U pacientů s aHUS byla zkoušena kombinovaná transplantace jater a ledvin, přestože tento složitý postup má vysokou úmrtnost (jeden ze dvou případů).[40]

Diagnóza[editovat | editovat zdroj]

aHUS se projevuje klinickými známkami TMA (trombocytopenie, mikroangiopatická hemolýza a příznaky orgánové dysfunkce).[4] aHUS není jediné onemocnění, které způsobuje systémovou TMA, což znamená nezbytnost diferenciální diagnostiky. Dalšími významnými typy TMA jsou trombotická trombocytopenická purpura (TTP) a hemolyticko-uremický syndrom vyvolaný bakterií Escherichia coli produkující shiga toxin (Shiga-toxin-producing Escherichia coli hemolytic uremic syndrome, STEC-HUS).[4][41][42] Po potvrzení TMA pomocí laboratorních hodnot charakterizujících trombocytopenii, mikroangiopatickou hemolýzu a symptomatická měřítka orgánové dysfunkce je zásadně důležité diagnostikovat základní příčinu onemocnění. Test aktivity ADAMTS13 může potvrdit TTP nebo aHUS, vyšetření na shiga toxin může zjistit STEC-HUS:[4]

  • 5% nebo nižší aktivita ADAMTS13 potvrzuje diagnózu TTP.
  • Pozitivní test na shiga toxin ze vzorků stolice a průkaz infekce STEC ve vzorcích séra potvrzují diagnózu STEC-HUS.[43]
  • Více než 5% aktivita ADAMTS13 a nepřítomnost shiga toxinů ve vzorcích stolice zvyšují pravděpodobnost pozitivní diagnózy aHUS.

Nejsou-li k dispozici výsledky ADAMTS13, lze použít k odhadu aktivity ADAMTS13 u pacientů s TMA hladiny kreatininu v séru (SCr) a počet krevních destiček.[44] Hladina kreatininu v séru >150–200 μmol/l (>1,7–2,3 mg/dl) u dospělých nebo počet destiček >30 000/mm³ prakticky vylučuje diagnózu závažného deficitu ADAMTS13 a tím i TTP.[44] Ačkoli je aHUS převážně genetické onemocnění, 30–50 % pacientů nemá identifikovatelnou genetickou mutaci.[1][4][5][45] Genetické testování proto představuje nespolehlivou možnost diagnózy tohoto onemocnění.[1][4] Ne každá známá genetická mutace má vliv na prognózu.[4] Vzhledem k této skutečnosti a omezené dostupnosti genetického testování, které je spojeno s vysokými náklady a dlouhým trváním analýzy, časné stanovení a léčba aHUS nebývají možné.[4][46]

Léčba[editovat | editovat zdroj]

Výměna/infuze plazmy (PE/PI)[editovat | editovat zdroj]

Ačkoli se výměna/infuze plazmy (plasma exchange/infusion, PE/PI) často používají, nebyly provedeny žádné studie hodnotící jejich bezpečnost a účinnost u aHUS.[47] U některých pacientů došlo ke zlepšení hematologických parametrů,[4][12][48] u jiných pacientů však přetrvávala dysregulace komplementu a TMA i přes úvodní aplikaci PE/PI.[12][46][49] To může být způsobeno skutečností, že PE/PI není dostačující k odstranění mutovaných faktorů komplementu nebo k náhradě vadných faktorů,[9][38] takže klinická odpověď na PE/PI je omezená.[4][50] Americká společnost pro aferézu (American Society for Apheresis) vydává pro léčbu aHUS pomocí PE/PI doporučení úrovně 2C/slabé, s ohledem na „nízkou“ nebo „velmi nízkou“ průkaznost důkazů podporujících užití této léčby.[51]

Chronická dialýza[editovat | editovat zdroj]

Pacienti s aHUS, kteří mají ESRD, jsou obecně odkázáni na dialýzu, která poskytuje přibližně 50% 5letou míru přežití.[52] Protože u dialyzovaných pacientů s aHUS trvá systémová a nekontrolovaná aktivace komplementu,[34] mají oproti pacientům bez aHUS výraznější aktivitu komplementu.[53] U pacientů s aHUS na dialýze trvá riziko TMA jiných orgánů.[34][53][54][55][56][57][58]

Transplantace[editovat | editovat zdroj]

Přestože transplantace ledviny byla historicky u pacientů s aHUS používána, tento zákrok neřeší nekontrolovanou aktivaci komplementu, která vede k progresivní systémové TMA.[46] V závislosti na genetické mutaci až 90 % pacientů s aHUS onemocní po transplantaci ledviny znovu.[13][46] Po transplantaci ledviny způsobuje pokračující nekontrolovaná aktivace komplementu spojená s aHUS ztrátu štěpu, které u většiny pacientů PE/PI nedokáže zabránit.[6][59] Kombinovaná transplantace jater a ledvin je dostupná pouze u velmi omezeného počtu pacientů vzhledem k omezené dostupnosti solidních orgánů. Navíc pokračuje zánět a TMA v dalších orgánech a existuje zde velmi značné riziko úmrtí, které mnoho lékařů i pacientů považuje za nadměrné.[5][6]

Ekulizumab[editovat | editovat zdroj]

Ekulizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která váže složku komplementu C5, odpovědnou za aktivaci membránu atakujícího komplexu (MAC),[9][60] a tím způsobuje inhibici nekontrolované terminální aktivity komplementu.[60] Ekulizumab je dnes v Evropské unii jediným inhibitorem komplementu, jehož použití v léčbě aHUS u dospělých a dětí je schváleno.

Reference[editovat | editovat zdroj]

  1. a b c d e Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.>
  2. a b Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267–1279.>
  3. a b c Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (aHUS): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195–196: Abstract 0490.>
  4. a b c d e f g h i j k l m n o p q Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.>
  5. a b c d e f g h i j k Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844–1859.>
  6. a b c d e f g h Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957–1972.>
  7. a b c Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>
  8. a b c d e Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058–1066.>
  9. a b c d Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169–2181.>
  10. a b c Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>
  11. a b c Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028–2032.>
  12. a b c d e f g Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.>
  13. a b c Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.>
  14. a b c Noris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676–1687.>
  15. Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113–120.>
  16. a b c Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.>
  17. Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554–562.>
  18. Orphanet from http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=aHUS&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group. accessed 2014(03 June).
  19. a b Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.
  20. a b c Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>
  21. a b Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622–633.>
  22. Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392–2400.>
  23. a b Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>
  24. Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639–647.>
  25. a b c d Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518–521.>
  26. a b Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>
  27. a b Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687–696.>
  28. Muus, P., et al. (2013) from 18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774.
  29. a b c d George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.>
  30. a b c Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.>
  31. Noris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177–1183.>
  32. a b c Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174–180.>
  33. a b Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180–2187.>
  34. a b c Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967–1970.>
  35. a b Ardissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652–655.>
  36. Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>
  37. Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336–348.>
  38. a b Heinen, S., et al. (2013) Monitoring and modeling treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. From Mol Immunol 54(1), 84-88.>
  39. Nester, C., et al. (2011) Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin J Am Soc Nephrol 6(6), 1488–1494.>
  40. Bresin, E., et al. (2006) Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. From Clin J Am Soc Nephrol 1(1), 88-99.>
  41. Benz, K., et al. (2010) Thrombotic microangiopathy: new insights. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19, 242–247.>
  42. Zipfel, P. F., et al. (2010) Thrombotic microangiopathies: new insights and new challenges. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19(4), 372–378.>
  43. Mody, R. K., et al. (2012) Infections in pediatric postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: factors associated with identifying shiga toxin-producing Escherichia coli. From Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 166(10), 902–909.>
  44. a b Zuber, J., et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. From Nat Rev Nephrol 8(11), 643–657.>
  45. Kavanagh, D., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 15-20.>
  46. a b c d Kavanagh, D., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Curr Opin Hematol 17(5), 432–438.>
  47. Loirat, C., et al. (2010) Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 36(6), 673–681.>
  48. Zuber, J., et al. (2013) Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. From Transplant Rev (Orlando) 27(4), 117–125.>
  49. Reidl M, et al. (2011) Initiale Plasmatherapie bei Patienten mit atypischem HUS: kein negativer Vorhersagewert für das Outcome nach einem Jahr. From Klinische Padiatrie 223, Abstract P031.>
  50. Sarode, R., et al. (2013) Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. From J Clin Apher.>
  51. Szczepiorkowski, Z. M., et al. (2010) Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. From J Clin Apher 25(3), 83-177.>
  52. ERA-EDTA Registry Annual Report 2011: "European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry", The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics.
  53. a b Bekassy, Z. D., et al. (2013) Eculizumab in an anephric patient with atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. From Nephrol Dial Transplant 28(11), 2899–2907.>
  54. Davin, J. C., et al. (2010) Maintenance of kidney function following treatment with eculizumab and discontinuation of plasma exchange after a third kidney transplant for atypical hemolytic uremic syndrome associated with a CFH mutation. From Am J Kidney Dis 55(4), 708–711.>
  55. Malina, M., et al. (2011) Peripheral gangrenes in children with atypical hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 26, 1591–1731. Poster PS1592-FRI-1476.>
  56. Remuzzi, G., et al. (2005) Hemolytic uremic syndrome: a fatal outcome after kidney and liver transplantation performed to correct factor h gene mutation. From Am J Transplant 5(5), 1146–1150.>
  57. Vergouwen, M. D., et al. (2008) Proximal cerebral artery stenosis in a patient with hemolytic uremic syndrome. From AJNR Am J Neuroradiol 29(5), e34.>
  58. Loirat, C., et al. (2010) Non-atheromatous arterial stenoses in atypical haemolytic uraemic syndrome associated with complement dysregulation. From Nephrol Dial Transplant 25(10), 3421-3425.>
  59. Le Quintrec, M., et al. (2013) Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. From Am J Transplant 13(3), 663–675.>
  60. a b Keating, G. M. (2013) Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Drugs 73(18), 2053–2066.>