Asparagínová endopeptidáza

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

Asparaginová endopeptidáza (AEP, savčí legumain) je proteolytický enzym z peptidázové rodiny C13, který hydrolyzuje peptidovou vazbu za použití thiolové skupiny na cysteinovém zbytku jako nukleofil (zvaný též cysteinová proteáza). Hydrolyzuje substráty na C-konci asparaginového zbytku. Tento enzym byl objeven v roce 1996 ve fazoli a jeho homology byly identifikovány u rostlin, prvoků, červů a obratlovců. Enzym se podílí na některých lidských onemocněních, jako jsou rakovina, ateroskleróza či zánět.[1] Je detekovatelný ve slezině, v játrech, mozku, tkáních varlat a srdci.[2] Bývá lokalizován zejména v lyzozomech a endozomech. AEP se aktivuje v závislosti na věku.[3]

Aktivace[editovat | editovat zdroj]

Asparaginová endopeptidáza je syntetizována jako inaktivní zymogen.[4] AEP a ostatní cysteinové peptidázy se aktivují při změně pH z neutrálního na kyselé. Podléhá autoproteolytickému štěpení po asparaginu a asparátovém zbytku. Aktivace začíná při pH 4,5. Při této hodnotě pH se v chemické struktuře objevují zlomy, jež mohou být opraveny za normálních krystalizačních podmínek. C-koncové fragmenty (~13 kDa) vytvořené během autoproteolýzy se mohou postupně opět spojovat za vzniku proenzymu, zvýší-li se hodnota pH na 7,5 což znamená, že proteolytická aktivace AEP může být reverzibilní.[3]

AEP v neurodegenerativních onemocněních[editovat | editovat zdroj]

AEP se aktivuje během ischemie hypofýzy a překyselení mozku a při epileptických záchvatech. Štěpí SET protein, který je inhibitorem DNáz, což vede k poškození DNA a mozku. Zvýšená aktivita AEP je pozorována u pacientů s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou. AEP štěpí protein tau a amyloidový prekurzorový protein. U pacientů s Parkinsonovou chorobou je alfa synuklein přeměněn prostřednictvím AEP na toxické shluky.[5]

AEP a Alzheimerova choroba[editovat | editovat zdroj]

U pacientů s Alzheimerovou chorobou (ACH) byly nalezeny zvýšené hodnoty aktivního AEP v cytoplazmě nervových buněk.[6] Při ACH jsou plaky složené z amyloidu beta, intracelulárních neurofibrilárních spletí a proteinu tau. Dysfunkce proteolýzy APP a abnormální fosforylace tau proteinu vedou k vytvoření plaků a neurofibrilárních spletenců, které způsobují nervovou degeneraci a demenci.[7] Stejně důležitou úlohu sehrává v poruchách chování spojených s ACH, jako jsou deprese a úzkost. Hraje též úlohu při cévních mozkových příhodách. Jelikož mrtvice způsobuje v mozku kyselost, AEP se v důsledku této změny pH aktivuje. Poté nastává štěpení SET proteinu, který způsobuje smrt mozkových buněk.[8] Zacílení na AEP může pomoci zabránit vzniku symptomů Alzheimerovy choroby. Pro léčbu nemoci je nutný vývoj AEP-selektivních inhibitorů, jako jsou Cbz-L-Ala-L-Ala-AzaAsnchloromethylketon a aza-peptidyl AEP inhibitory.[5]

AEP a imunitní systém[editovat | editovat zdroj]

Existuje řada regulačních látek, jež ovlivňují imunitní systém a pomáhají jej udržet v rovnováze. Je-li imunitní systém příliš aktivní, hrozí nebezpečí vzniku autoimunitního onemocnění, zatímco pasivní imunitní systém způsobí infekce nebo rakovinu. Při aktivaci imunitního systému je klíčová prezentace antigenu.[5] Bylo zjištěno, že při tomto kritickém momentu sehrává úlohu AEP. AEP je zapojena do prezentace cizích či vlastních proteinů použitím proteinového komplexu MHC.[9] Úloha AEP v imunitě není jasná, vypadá to však, že je spojena s kontrolními inhibitory, jako je PD-1, který snižuje expresi AEP, což je nezbytné pro posun rovnováhy mezi bojem proti rakovině a regulačními T-lymfocyty. V nepřítomnosti AEP nemusí mít tyto kontrolní body prospěšnou odpověď. Měření množství tohoto proteinu u pacientů by mohlo mít predikční význam v tom, který pacient by mohl lépe reagovat na léčbu.[10]

Antimikrobiální aktivita[editovat | editovat zdroj]

AEP či legumain se používá v africké medicíně. Rostlina z čeledi mořenovitých Oldenlandia affinis projevuje antimikrobiální aktivitu tím, že produkuje cyklické peptidy, jež jsou důležité pro ochranu rostliny proti patogenům. Oldenlandii používali v přírodní africké medicíně k urychlení porodu.[10][11]

Signalizace[editovat | editovat zdroj]

V přirozené imunitě hrají TLR důležitou roli. Tyto receptory (zejména TLR7 a TLR9) mohou být proteolyticky aktivovány prostřednictvím AEP.[10] Redukce prozápalových cytokinů stimulací TLR9 byla objevena v myelocytech a plazmacytoidních buňkách, kterým chyběla AEP.[11] Tento enzym je též důležitý při zpracování chřipkových virů a imunitní odpovědi použitím TLR7.[10] AEP hraje důležitou roli ve fungování TLR a může iniciovat odstranění invariantních řetězců v komplexu MHC II, jež mohou kriticky ovlivnit tvorbu peptidů a aktivitu molekul MHC II.[12]

Reference[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Asparagínová endopeptidáza na slovenské Wikipedii.

  1. ↑ Asparagine endopeptidase is an innovative therapeutic target for neurodegenerative diseases. Expert Opinion on Therapeutic Targets. Roč. 20, čís. 10, s. 1237–1245. Dostupné online. ISSN 1472-8222. DOI 10.1080/14728222.2016.1182990. 
  2. ↑ Cloning and expression of mouse legumain, a lysosomal endopeptidase. Biochemical Journal. Roč. 335, čís. 1, s. 111–117. Dostupné online. ISSN 0264-6021. DOI 10.1042/bj3350111. 
  3. ↑ a b Structural analysis of asparaginyl endopeptidase reveals the activation mechanism and a reversible intermediate maturation stage. Cell Research. Roč. 24, čís. 3, s. 344–358. Dostupné online. ISSN 1001-0602. DOI 10.1038/cr.2014.4. 
  4. ↑ Multistep Autoactivation of Asparaginyl Endopeptidase in Vitro and in Vivo. Journal of Biological Chemistry. Roč. 278, čís. 40, s. 38980–38990. Dostupné online. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.m305930200. 
  5. ↑ a b c Activation of Asparaginyl Endopeptidase Leads to Tau Hyperphosphorylation in Alzheimer Disease. Journal of Biological Chemistry. Roč. 288, čís. 24, s. 17495–17507. Dostupné online. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.m112.446070. 
  6. ↑ Cleavage of tau by asparagine endopeptidase mediates the neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease. Nature Medicine. Roč. 20, čís. 11, s. 1254–1262. Dostupné online. ISSN 1078-8956. DOI 10.1038/nm.3700. 
  7. ↑ Deletion of asparagine endopeptidase reduces anxiety- and depressive-like behaviors and improves abilities of spatial cognition in mice. Brain Research Bulletin. Roč. 142, s. 147–155. Dostupné online. ISSN 0361-9230. DOI 10.1016/j.brainresbull.2018.07.010. 
  8. ↑ Distinct Protease Requirements for Antigen Presentation In Vitro and In Vivo. The Journal of Immunology. Roč. 184, čís. 5, s. 2423–2431. Dostupné online. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.0901486. 
  9. ↑ Host-Defense Activities of Cyclotides. Toxins. Roč. 4, čís. 2, s. 139–156. Dostupné online. ISSN 2072-6651. DOI 10.3390/toxins4020139. 
  10. ↑ a b c d Asparagine Endopeptidase Controls Anti-Influenza Virus Immune Responses through TLR7 Activation. PLoS Pathogens. Roč. 8, čís. 8, s. e1002841. Dostupné online. ISSN 1553-7374. DOI 10.1371/journal.ppat.1002841. 
  11. ↑ a b Critical Role for Asparagine Endopeptidase in Endocytic Toll-like Receptor Signaling in Dendritic Cells. Immunity. Roč. 31, čís. 5, s. 737–748. Dostupné online. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/j.immuni.2009.09.013. 
  12. ↑ Asparagine Endopeptidase Can Initiate the Removal of the MHC Class II Invariant Chain Chaperone. Immunity. Roč. 18, čís. 4, s. 489–498. Dostupné online. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/s1074-7613(03)00085-2. 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Asparagínová_endopeptidáza&oldid=20287672“