Proopiomelanokortin
Proopiomelanokortin (POMC) je prekurzorový polypeptid obsahující 241 aminokyselinových zbytků. POMC se syntetizuje v hypofýze z pre-proopiomelanokortinu (pre-POMC), prekurzorového polypeptidu složeného z 285 aminokyselin, přičemž po translaci se odstraní sekvence 44 aminokyselin signálních peptidů.
Funkce[editovat | editovat zdroj]
POMC se štěpí a vzniká více peptidových hormonů. Každý z těchto peptidů je zabalen do velkých vezikul s jádrem o velké hustotě, které se v reakci na vhodnou stimulaci uvolňují z buněk exocytózou:
- α-MSH (melanocyty stimulující hormon) produkovaný neurony v obloukovém jádře (nucleus arcuatus) hraje důležitou roli při regulaci chuti k jídlu (neuronová stimulace POMC vede k pocitu sytosti[1]) a sexuálního chování, zatímco α-MSH vylučovaný ze středního laloku hypofýzy reguluje produkci melaninu.
- ACTH je peptidový hormon, který reguluje sekreci glukokortikoidů z kůry nadledvin.
- β-endorfin a [Met]enkefalin jsou endogenní opioidní peptidy, které na mozek působí v mnoha ohledech.
Syntéza[editovat | editovat zdroj]
Gen POMC se nachází na chromozomu 2p23.3 a je exprimován jak v předním, tak i ve středním laloku hypofýzy. Tento gen kóduje prekurzor hormonu polypeptidu s 285 aminokyselinami, který podstupuje rozsáhlé tkáňově specifické posttranslační zpracování štěpením enzymy podobnými subtilisinu známými jako prohormon konvertázy. Tento kódovaný protein se syntetizuje hlavně v kortikotrofních buňkách předního laloku hypofýzy, kde se využívají čtyři místa štěpení. Hlavními koncovými produkty jsou adrenokortikotropin (ACTH), který je nezbytný pro normální steroidogenezi a udržení normální adrenální hmotnosti a β-lipotropin. V rámci polypeptidového prekurzoru však existuje alespoň osm potenciálních míst štěpení a v závislosti na typu tkáně a dostupných konvertázách může při zpracování vzniknout až deset biologicky aktivních peptidů, které jsou zapojené do různých buněčných funkcí. Místa štěpení se skládají ze sekvencí Arg-Lys, Lys-Arg nebo Lys-Lys. Enzymy zodpovědné za zpracování peptidů POMC zahrnují prohormon konvertázu 1 (PC1), prohormon konvertázu 2 (PC2), karboxypeptidázu E (CPE), peptidyl α-amidující monooxygenázu (PAM), N-acetyltransferázu (N-AT) a prolylkarboxypeptidázu (PRCP).
Zpracování POMC zahrnuje glykosylace, acetylace a rozsáhlé proteolytické štěpení v místech, kde se zjistilo, že obsahují oblasti základních proteinových sekvencí. Nicméně proteázy, které tato místa štěpení rozpoznávají, jsou pro každou tkáň specifické. V některých tkáních, včetně hypotalamu, placenty a epitelu, lze použít všechna místa štěpení, což vede ke vzniku peptidů, které hrají roli při udržování homeostázy bolesti a energie, stimulaci melanocytů a imunitní modulaci. Zahrnují několik různých melanotropinů, lipotropinů a endorfinů, které se nacházejí v adrenokortikotropinových a β-lipotropinových peptidech.
POMC syntetizují:
- Kortikotropní buňky předního laloku hypofýzy
- Melanotropní buňky středního laloku hypofýzy
- Neurony v obloukovém jádře hypotalamu[2]
- Menší počet neuronů v dorzomediálním hypotalamu a mozku
- Melanocyty v kůži
Deriváty[editovat | editovat zdroj]
Velká molekula POMC je zdrojem několika důležitých biologicky aktivních látek. POMC lze enzymaticky štěpit na následující peptidy:
- ''N''-koncový peptid proopiomelanokortinu (NPP nebo pro-γ-MSH)
- α-melanotropin (α-melanocyty stimulující hormon nebo α-MSH)
- β-melanotropin (β-MSH)
- γ-melanotropin (γ-MSH)
- δ-melanocyty stimulující hormon (δ-MSH, přítomný u žraloků)
- ε-melanocyty stimulující hormon (ε-MSH, přítomný u některých ryb infratřídy Kostnatí[3])
- Kortikotropin (adrenokortikotropní hormon nebo ACTH)
- Peptid středního laloku podobný kortikotropinu (CLIP)
- β-lipotropin (β-LPH)
- Gamma lipotropin (γ-LPH)
- β-endorfin
- [Met]Enkefalin
Přestože je 5 N-koncových aminokyselin β-endorfinu totožných se sekvencí [Met]enkefalinu, obecně se nepředpokládá, že se β-endorfin konvertuje na [Met]enkefalin. Místo toho se [Met]enkefalin vytváří z vlastního prekurzoru – proenkefalinu A.
K tvorbě β-MSH dochází u lidí, ale ne u myší nebo potkanů, což je způsobeno tím, že se u hlodavců nevyskytuje enzymatické místo zpracování POMC.
Klinický význam[editovat | editovat zdroj]
Mutace v tomto genu byly spojeny s časným nástupem obezity[4], adrenální nedostatečností a pigmentací červených vlasů.[5]
Autoři jedné studie dospěli k závěru, že polymorfismus byl s vyššími hladinami inzulínu nalačno spojen pouze u obézních pacientů. Tato zjištění podporují hypotézu, že dráha melanokortinu může u obézních subjektů modulovat metabolismus glukózy, což naznačuje možnou interakci genu a prostředí. Varianta POMC může být zapojena do přirozené anamnézy polygenní obezity, což přispívá k podpoření teorie o spojitosti mezi diabetem typu 2 a obezitou.[6]
Psi[editovat | editovat zdroj]
Detekční mutace, která se vyskytuje u psů plemen labradorský retrívr a flat coated retrívr, je spojena se zvýšeným zájmem o potravu a následnou obezitou.[7]
Lékový cíl[editovat | editovat zdroj]
Dva lidé s deficiencí POMC byli léčeni setmelanotidem, což je agonista receptoru melanokortinu-4.[8]
Interakce[editovat | editovat zdroj]
Ukázalo se, že proopiomelanokortin interaguje s receptorem melanokortinu 4.[9][10]
Reference[editovat | editovat zdroj]
V tomto článku byl použit překlad textu z článku Proopiomelanocortin na anglické Wikipedii.
- ↑ Varela L, Horvath TL. Leptin and insulin pathways in POMC and AgRP neurons that modulate energy balance and glucose homeostasis. EMBO Reports. 2012, s. 1079-1086. Dostupné online. DOI 10.1038/embor.2012.174. PMID 23146889.
- ↑ Cowley MA, Smart JL, Rubinstein M, Cerdán MG, Diano S, Horvath TL, Cone RD, Low MJ. Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus. Nature. May 2001, s. 480–4. DOI 10.1038/35078085. PMID 11373681.
- ↑ Harris RM, Dijkstra PD, Hofmann HA. Complex structural and regulatory evolution of the pro-opiomelanocortin gene family. General and Comparative Endocrinology. January 2014, s. 107–15. DOI 10.1016/j.ygcen.2013.10.007. PMID 24188887.
- ↑ Kuehnen P, Mischke M, Wiegand S, Sers C, Horsthemke B, Lau S, Keil T, Lee YA, Grueters A, Krude H. An Alu element-associated hypermethylation variant of the POMC gene is associated with childhood obesity. PLoS Genetics. 2012, s. e1002543. DOI 10.1371/journal.pgen.1002543. PMID 22438814.
- ↑ Entrez Gene: POMC proopiomelanocortin (adrenocorticotropin/ beta-lipotropin/ alpha-melanocyte stimulating hormone/ beta-melanocyte stimulating hormone/ beta-endorphin) [online]. Dostupné online.
- ↑ Mohamed, F. E. B., Hamza, R. T., Amr, N. H., Youssef, A. M., Kamal, T. M., & Mahmoud, R. A. (2016). Study of obesity associated proopiomelanocortin gene polymorphism: Relation to metabolic profile and eating habits in a sample of obese Egyptian children and adolescents. Egyptian Journal of Medical Human Genetics.
- ↑ Raffan E, Dennis RJ, O'Donovan CJ, Becker JM, Scott RA, Smith SP, Withers DJ, Wood CJ, Conci E, Clements DN, Summers KM, German AJ, Mellersh CS, Arendt ML, Iyemere VP, Withers E, Söder J, Wernersson S, Andersson G, Lindblad-Toh K, Yeo GS, O'Rahilly S. A Deletion in the Canine POMC Gene Is Associated with Weight and Appetite in Obesity-Prone Labrador Retriever Dogs. Cell Metabolism. May 2016, s. 893–900. DOI 10.1016/j.cmet.2016.04.012. PMID 27157046.
- ↑ Kühnen P, Clément K, Wiegand S, Blankenstein O, Gottesdiener K, Martini LL, Mai K, Blume-Peytavi U, Grüters A, Krude H. Proopiomelanocortin Deficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist. The New England Journal of Medicine. July 2016, s. 240–6. DOI 10.1056/NEJMoa1512693. PMID 27468060.
- ↑ Yang YK, Fong TM, Dickinson CJ, Mao C, Li JY, Tota MR, Mosley R, Van Der Ploeg LH, Gantz I. Molecular determinants of ligand binding to the human melanocortin-4 receptor. Biochemistry. December 2000, s. 14900–11. DOI 10.1021/bi001684q. PMID 11101306.
- ↑ Yang YK, Ollmann MM, Wilson BD, Dickinson C, Yamada T, Barsh GS, Gantz I. Effects of recombinant agouti-signaling protein on melanocortin action. Molecular Endocrinology. March 1997, s. 274–80. DOI 10.1210/me.11.3.274. PMID 9058374.