HMGB1

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
Skočit na: Navigace, Hledání

HMGB1 (z anglického High-mobility group box 1), známý také jako amphoterin, je protein kódovaný genem HMGB1.[1][2]

U člověka se HMGB1 nachází na chromozomu 13q12.

Funkce[editovat | editovat zdroj]

Stejně jako histony patří i HMGB1 mezi neméně důležité chromatinové proteiny. V jádře tento protein interaguje s nukleozomy, transkripčními faktory a histony. [3] HMGB1 má vliv na organizaci DNA a reguluje transkripci.[4] Po navázání HMGB1 dochází k ohybu DNA, což umožní vazbu dalších důležitých proteinů. Interakce HMGB1 s transkripčními faktory podporuje transkripci mnoha genů. Kooperací s nukleozomy dochází k rozbalení DNA a remodelaci chromatinu. Kontakt s "core" histony mění strukturu nukleozomů.

Přítomnost HMGB1 v jádře závisí a postranslačních modifikacích. Hyperacetylace na reziduích lysinů způsobuje translokaci proteinu do cytosolu. Na druhou stranu neacetylovaný protein zůstává v jádře. [4]

Role při zánětu[editovat | editovat zdroj]

HMGB1 sekretují buňky imunitního systému: makrofágové, monocyty a dendritické buňky a poškozené další buněčné typy nekonvenční sekreční dráhou.[4] Aktivovaní makrofágové a monocyty sekretují HMGB1 jako mediátor prozánětlivých cytokinů.[5] HMGB1 neutralizuje protilátky a poskytuje tak ochranu proti tkáňovému poškození a poranění způsobeném artritidou, kolitidou, ischemií, sepsí, endotoxemií a systémovým lupem. Vazba HMGB1 na TLR4 (z anglického Toll like receptor 4) vyvolá aktivaci makrofágů a produkci cytokinů. [6][7]

Amphoterin lze uplatnit jako adjuvans DNA vakcín.[8]

Interakce[editovat | editovat zdroj]

HMGB1 interaguje s p53.[9][10]

Amphoterin patří mezi intracelulární proteiny schopné translokace do jádra, kde váže DNA a reguluje expresi genů. Může dojít k jeho vyloučení ven z buňky a ve své extracelulární formě váže prozánětlivý receptor RAGE (z angického Receptor for advanced glycan end product). Vyplavení proteinu z buněk je důležité pro dva odlišné procesy: nekrózu (dochází k permeabilizaci membrány a intracelulární konstituenti difundují ven z buňky) a určitou formu aktivní sekrece indukované signalizací přes transkripční faktor NFkappaB.

HMGB1 interaguje s ligandy TLR a cytokiny a aktivuje buňky díky spolupráci s mnoha povrchovými receptory (především TLR2, TLR4, a RAGE).[11]

Interakce s TLR4[editovat | editovat zdroj]

Mezi receptory amphoterinu patří toll-like receptory (TLR). Interakce HMGB1 a TLR4 vede k upregulaci NF-kappa B. Upregulace tohoto transkripčního faktoru má za následek zvýšení produkce cytokinů a jejich výlev z makrofágů. V neutrofilech stimuluje na TLR závislou aktivaci NADPH oxidázy a tedy produkci ROS (reactive oxygen species).[4][12] Komplex lipopolysacharidu a HMGB1 aktivuje TLR4 a spouští vazbu adaptorových proteinů (MyD88), což aktivuje signální kaskády. V neposlední řadě aktivuje MAPkinázovou kaskádu a NF-kappa B a skrze tyto kaskády produkci cytokinů a dalších prozánětlivých molekul.[13][14]

Klinický význam[editovat | editovat zdroj]

Amphoterin je nejspíše klíčový pro léčbu rakoviny.[15]

Reference[editovat | editovat zdroj]

  1. Ferrari S, Finelli P, Rocchi M, Bianchi ME(July 1996)."The active gene that encodes human high mobility group 1 protein (HMG1) contains introns and maps to chromosome 13". Genomics35(2): 367–71. doi:10.1006/geno.1996.0369. PMID 8661151. 
  2. Chou DK, Evans JE, Jungalwala FB(April 2001)."Identity of nuclear high-mobility-group protein, HMG-1, and sulfoglucuronyl carbohydrate-binding protein, SBP-1, in brain". J. Neurochem.77(1): 120–31. doi:10.1046/j.1471-4159.2001.t01-1-00209.x. PMID 11279268. 
  3. Bianchi ME, Agresti A(October 2005)."HMG proteins: dynamic players in gene regulation and differentiation". Curr. Opin. Genet. Dev.15(5): 496–506. doi:10.1016/j.gde.2005.08.007. PMID 16102963. 
  4. a b c d Klune JR, Dhupar R, Cardinal J, Billiar TR, Tsung A(2008)."HMGB1: endogenous danger signaling". Mol. Med.14(7-8): 476–84. doi:10.2119/2008-00034.Klune. PMID 18431461. 
  5. Wang H, Bloom O, Zhang M, Vishnubhakat JM, Ombrellino M, Che J, Frazier A, Yang H, Ivanova S, Borovikova L, Manogue KR, Faist E, Abraham E, Andersson J, Andersson U, Molina PE, Abumrad NN, Sama A, Tracey KJ(July 1999)."HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice". Science285(5425): 248–51. doi:10.1126/science.285.5425.248. PMID 10398600. 
  6. Yang H, Hreggvidsdottir HS, Palmblad K, Wang H, Ochani M, Li J, Lu B, Chavan S, Rosas-Ballina M, Al-Abed Y, Akira S, Bierhaus A, Erlandsson-Harris H, Andersson U, Tracey KJ(June 2010)."A critical cysteine is required for HMGB1 binding to Toll-like receptor 4 and activation of macrophage cytokine release". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.107(26): 11942–7. doi:10.1073/pnas.1003893107. PMID 20547845. 
  7. Yang H, Tracey KJ(2010)."Targeting HMGB1 in inflammation". Biochim. Biophys. Acta1799(1-2): 149–56. doi:10.1016/j.bbagrm.2009.11.019. PMID 19948257. 
  8. Fagone P, Shedlock DJ, Bao H, Kawalekar OU, Yan J, Gupta D, Morrow MP, Patel A, Kobinger GP, Muthumani K, Weiner DB(November 2011)."Molecular adjuvant HMGB1 enhances anti-influenza immunity during DNA vaccination". Gene Ther.18(11): 1070–7. doi:10.1038/gt.2011.59. PMID 21544096. 
  9. Imamura T, Izumi H, Nagatani G, Ise T, Nomoto M, Iwamoto Y, Kohno K(March 2001)."Interaction with p53 enhances binding of cisplatin-modified DNA by high mobility group 1 protein". J. Biol. Chem.276(10): 7534–40. doi:10.1074/jbc.M008143200. PMID 11106654. 
  10. Dintilhac A, Bernués J(March 2002)."HMGB1 interacts with many apparently unrelated proteins by recognizing short amino acid sequences". J. Biol. Chem.277(9): 7021–8. doi:10.1074/jbc.M108417200. PMID 11748221. 
  11. Sims GP, Rowe DC, Rietdijk ST, Herbst R, Coyle AJ(2010)."HMGB1 and RAGE in inflammation and cancer". Annu. Rev. Immunol.28: 367–88. doi:10.1146/annurev.immunol.021908.132603. PMID 20192808. 
  12. Park JS, Gamboni-Robertson F, He Q, Svetkauskaite D, Kim JY, Strassheim D et al.(2006)."High mobility group box 1 protein interacts with multiple Toll-like receptors.". Am J Physiol Cell Physiol290(3): C917-24. doi:10.1152/ajpcell.00401.2005. PMID 16267105. 
  13. Bianchi ME(2009)."HMGB1 loves company.". J Leukoc Biol86(3): 573–6. doi:10.1189/jlb.1008585. PMID 19414536. 
  14. Hreggvidsdóttir HS, Lundberg AM, Aveberger AC, Klevenvall L, Andersson U, Harris HE(2012)."High mobility group box protein 1 (HMGB1)-partner molecule complexes enhance cytokine production by signaling through the partner molecule receptor". Mol. Med.18: 224–30. doi:10.2119/molmed.2011.00327. PMID 22076468. 
  15. Lotze MT, DeMarco RA(December 2003)."Dealing with death: HMGB1 as a novel target for cancer therapy". Curr Opin Investig Drugs4(12): 1405–9. PMID 14763124. 

Literatura[editovat | editovat zdroj]